Issues of Concern

Neurologiska läkemedel

Läkemedel för neurologiska tillstånd är bland de läkemedel som har den högsta teratogena potentialen. En av de vanligaste läkemedelskategorierna som förskrivs till gravida kvinnor är antiepileptiska läkemedel (AED), som i första hand används för att förebygga kramper, men även för neuropatisk smärta, migrän och psykiatriska störningar. AED i låga doser kan orsaka kognitiva defekter och i högre doser kan de orsaka strukturella missbildningar. Fenobarbital, en inducerare av CYP450 2B- och 3A-generna, producerar på molekylär nivå fria radikaler och orsakar omvandling av DNA-baser, medan det makroskopiskt sett leder till försämrad tillväxt, motorisk utveckling och fosterdödlighet. Valproat utgör ett högre teratogent hot jämfört med andra AED:er och kan potentiellt störa fostrets utveckling. Det kan leda till hjärtmissbildningar, neuralrörsdefekter, dominant spina bifida och utvecklingsförsening. Det kan också orsaka det fetala valproatsyndromet, ett sällsynt kliniskt tillstånd som består av karakteristiska ansiktsdysmorfismer kopplade till valproatexponering, extremitetsavvikelser, läpp-/gomspalt och defekter i urinvägarna. Valproinsyrans teratogenicitet utövas via de hämmande effekterna av folat och histondeacetylas, genom ökad ackumulering i den embryonala cirkulationen samt genom produktion av reaktiva syrearter (ROS). Karbamazepin är användbart för behandling av epilepsi och bipolär sjukdom under graviditet. Karbamazepin metaboliseras till karbamazepin-10, 11-epoxid, skadar DNA och kan förknippas med kraniofaciala defekter, onormal IQ och tillväxthämning. Lamotrigin, ett nytt antiepileptiskt läkemedel, har etablerats som den säkraste stämningsstabilisatorn under graviditet, även om det medför en ökad risk för ansiktsmissbildningar hos foster, särskilt ansiktsklyvning. När fostret utsätts för fenytoin i livmodern ökar risken för att utveckla fetalt fenytoinsyndrom (FHS), som kännetecknas av tillväxtbrist, mental retardation, epikanthicveck, hypertelorism och en kort näsa med anteverade näsborrar. Fenytoin bioaktiveras av embryonalt prostaglandin H-syntas till en fri radikal, vilket leder till oxidativa skador på DNA. Topiramat är ett läkemedel som används mot epilepsi och migrän, och det har sammankopplats med hypospadier och orala klyftor hos nyfödda, särskilt hos gravida kvinnor som fått högre doser.

Antimikrobiella läkemedel

Antimikrobiella läkemedel hör till de mest generöst förskrivna läkemedlen under graviditet och amning. Därför bör kliniker visa stor uppmärksamhet på dosen och typen av läkemedel som administreras till gravida kvinnor, på grund av farmakokinetiska förändringar under denna period och den potentiella skada de kan innebära för fostret. Kloramfenikol är i första hand ett bakteriostatiskt läkemedel som binder till 50s-underenheten av prokaryotiska ribosomer och därmed stör proteinsyntesen. Enligt tillgängliga uppgifter om kloramfenikols toxicitet för foster och nyfödda barn finns det en potentiell risk för att benmärgen undertrycks i direkt proportion till dosen. Dessutom kan det leda till utveckling av gray baby syndrome, ett syndrom som kännetecknas av bukdilatation, kräkningar, hypotermi, cyanos och grå färg på barnets hud. Detta syndrom har en hög prevalens bland för tidigt födda barn på grund av deras minskade förmåga till njur- och levermetabolism (främst glukuronidering) av kloramfenikol.

Tetracykliner och fluorokinoloner är läkemedelskategorier som bör undvikas under graviditet. Kinoloner och fluorokinoloner, en mycket effektiv grupp bakteriedödande antimikrobiella medel, verkar genom att hämma bakteriens DNA-gyrase eller enzymet topoisomeras IV. De har korrelerat med toxicitet för njurar, hjärta och centrala nervsystemet. Fluorokinoloner hämmar DNA-syntesen och kan eventuellt leda till organagenesi eller till och med karcinogenes hos foster. Djurstudier har visat att de framkallar skador på ledbrosket. I ytterligare studier som utfördes på fosterembryonala vävnader, in vitro, orsakade fluorokinoloner försämrad utveckling av lemmar, dosberoende och antimikrobiellt beroende. tetracykliner, en bakteriostatisk grupp av antimikrobiella medel som binder till den 30S ribosomala underenheten, är kontraindicerade vid graviditet på grund av levernekros, ben- och tanddefekter. Tetracykliner kan penetrera flera vävnader och passera placenta, men ackumuleras inte i fostret. De kan bilda ett komplex med kalcium och den organiska matrisen utan att påverka hydroxyapatitkristallen och kan leda till missfärgning av ben och tänder. I höga doser undertrycker de dessutom skelettets bentillväxt och orsakar hypoplasi av tandemaljen. svampmedel förblir en utmanande typ av läkemedel att förskriva under graviditet eftersom moderns farmakokinetik förändras. Azoler hämmar verkan av C14-demetylas och därmed biosyntesen av ergosterol, ett väsentligt inslag i svampens cellmembran. Särskilt flukonazol har visat sig orsaka, i doser större än 400 mg per dag eller mer, kliniska manifestationer som liknar Antley-Bixlers syndrom, med kraniosynostos, trapezoidocefali och hypoplasi i mitten av ansiktet.

Antikoagulantia

Kumarinderivat, t.ex, warfarin antagoniserar K-vitamin och hämmar γ-karboxylering av glutamylrester, vilket minskar proteinets bindningsförmåga med kalcium. Denna hämning under fosterutvecklingen skulle kunna förklara de skelettmässiga avvikelserna, den prickiga förkalkningen av epifysen och den nasala hypoplasin. Beroende på hur allvarlig den nasala hypoplasin är kan också choanalatresi eller stenos förekomma, vilket leder till andnings- och matningsproblem. Missbildningar i det centrala nervsystemet kan också förekomma vid administrering av antikoagulation med kumariner eftersom de passerar placenta, hämmar koagulationsfaktorer och huvudsakligen orsakar intrakraniella blödningar. Risken för medfödda funktionsnedsättningar i samband med fetalt warfarinsyndrom (FWS) är särskilt hög under de 6-9 gestationsveckorna. Antithyreoidmediciner

Maternell hypertyreoidism hanteras fortfarande med antithyreoidmediciner under graviditeten. Propyltiouracil (PTU), methimazol (MMI) och karbimazol hämmar den TPO-medierade joderingen av tyrosinrester i tyroglobulin och hindrar därmed syntesen av T4. Administrering av dessa medel har förknippats med två betydande teratogena effekter på foster; aplasia cutis och choanal/esofageal atresi, men uppgifterna förblir diskutabla.

Vitamin A

Vitamin A, i stora doser, kan också vara teratogent. En gravid kvinna kan få en överdriven mängd A-vitamin genom att äta för mycket mat eller genom att ta näringstillskott med A-vitamin eller läkemedel som innehåller retinoider. Inte bara överdosering utan även brist på dem kan orsaka embryonala missbildningar. Retinsyra är viktigt för tidig embryogenes och därefter för mognad och utveckling av vävnader och organ. Höga doser A-vitamin till dräktiga råttor orsakade neuralrörsdefekter, t.ex. exencefali, ryggmärgsbråck med meningocele, hydrocefalus, ögonmissbildningar och gomspalt. Hos människor kan det också framkalla tymus- och kardiovaskulära avvikelser, t.ex. hypoplastisk aorta och kardiovaskulär transposition. Deras verkan utövas på de kraniala neuralkamcellerna och en okänd cellgrupp i det centrala nervsystemet. Molekylens karboxylatgrupp och sidokedja ger retinoiderna deras teratogena potens.

Hormonell medicinering

Diethylstilbestrol (DES) är ett icke-steroidalt östrogenläkemedel som verkar genom att hämma hypotalamus-hypofysen-gonadalaxeln. DES förskrevs till gravida kvinnor i tre decennier för att förhindra missfall under graviditeten. Forskning visade senare att det potentiellt kan vara cancerframkallande eller till och med teratogent vid prenatal exponering. kvinnor som exponerats för DES i livmodern utvecklade klarcellsadenokarcinom i slidan och livmoderhalsen och strukturella anomalier i könsorganen. Dessutom utvecklade sönerna till kvinnor som fått DES under graviditeten flera avvikelser i könsorganen. DES har en lägre affinitet för bindning med könshormonbindande globulin än östradiol, så det kan lätt passera placentan. DES genomgår dessutom metabolism till reaktiva intermediärer i jämförelse med östradiol, och det binder inte till alfa-fetoprotein. Å andra sidan kan överdriven androgenproduktion eller användning av anabola-androgena steroider, till exempel av kvinnliga idrottare, leda till att kvinnliga foster utvecklar klitoromegali och labialfusion om det administreras före slutet av den första trimestern.