Issues of Concern

Neurologische Medikamente

Medikamente für neurologische Erkrankungen gehören zu den Medikamenten mit dem höchsten teratogenen Potenzial. Eine der am häufigsten verschriebenen Arzneimittelkategorien bei Schwangeren sind Antiepileptika (AED), die in erster Linie zur Verhinderung von Krampfanfällen, aber auch bei neuropathischen Schmerzen, Migräne und psychiatrischen Störungen eingesetzt werden. AEDs können in niedrigen Dosen kognitive Störungen und in höheren Dosen strukturelle Missbildungen verursachen. Phenobarbital, ein Induktor der CYP450-Gene 2B und 3A, erzeugt auf molekularer Ebene freie Radikale und verursacht eine Umwandlung von DNA-Basen, während es makroskopisch zu Wachstumsstörungen, motorischer Entwicklung und fötaler Mortalität führt. Valproat stellt im Vergleich zu den anderen AEDs eine höhere teratogene Gefahr dar und kann die Entwicklung des Fötus beeinträchtigen. Es kann zu Herzanomalien, Neuralrohrdefekten, dominanter Spina bifida und Entwicklungsverzögerungen führen. Es kann auch das fetale Valproat-Syndrom verursachen, ein seltener klinischer Zustand, der aus charakteristischen Gesichtsdysmorphismen, die mit der Valproat-Exposition zusammenhängen, Gliedmaßenanomalien, Lippen-/Kiefergaumenfehlern und Harnwegsdefekten besteht. Die Teratogenität von Valproinsäure wird durch die hemmende Wirkung von Folat und Histondeacetylase, durch eine erhöhte Akkumulation im embryonalen Kreislauf sowie durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) hervorgerufen. Carbamazepin ist nützlich für die Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen während der Schwangerschaft. Carbamazepin wird in Carbamazepin-10,11-Epoxid umgewandelt, schädigt die DNA und könnte mit kraniofazialen Defekten, abnormalem IQ und Wachstumsverzögerung in Verbindung gebracht werden. Lamotrigin, ein neues Antiepileptikum, hat sich als der sicherste Stimmungsstabilisator während der Schwangerschaft erwiesen, obwohl es ein erhöhtes Risiko für Gesichtsmissbildungen beim Fötus birgt, insbesondere für eine Gesichtsspalte. Wenn der Fötus in utero Phenytoin ausgesetzt ist, erhöht sich das Risiko für die Entwicklung des fetalen Phenytoin-Syndroms (FHS), das durch Wachstumsstörungen, geistige Retardierung, Epikanthusfalten, Hypertelorismus und eine kurze Nase mit nach vorne gerichteten Nasenlöchern gekennzeichnet ist. Phenytoin wird durch die embryonale Prostaglandin-H-Synthase zu einem freien Radikal bioaktiviert, was zu oxidativen DNA-Schäden führt. Topiramat ist ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie und Migräne und wurde mit Hypospadie und oralen Spalten bei Neugeborenen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Schwangeren, die höhere Dosen erhielten.

Antimikrobielle Medikamente

Antimikrobielle Medikamente gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten während der Schwangerschaft und Stillzeit. Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderungen während dieser Zeit und der potenziellen Schädigung des Fötus sollten Kliniker der Dosis und der Art der Medikamente, die schwangeren Frauen verabreicht werden, große Aufmerksamkeit schenken. Chloramphenicol ist in erster Linie ein bakteriostatisches Arzneimittel, das sich an die 50er Untereinheit der prokaryotischen Ribosomen bindet und somit die Proteinsynthese beeinträchtigt. Nach den vorliegenden Daten über die Toxizität von Chloramphenicol für Föten und Neugeborene besteht die potenzielle Gefahr einer Knochenmarksuppression in direktem Verhältnis zur Dosis. Außerdem kann es zur Entwicklung des Gray-Baby-Syndroms führen, einem Syndrom, das durch Bauchumfang, Erbrechen, Unterkühlung, Zyanose und graue Hautfarbe des Babys gekennzeichnet ist. Dieses Syndrom tritt besonders häufig bei Frühgeborenen auf, da diese noch nicht in der Lage sind, Chloramphenicol über die Nieren und die Leber zu verstoffwechseln (vor allem über die Glucuronidierung).

Tetracycline und Fluorchinolone gehören zu den Medikamenten, die während der Schwangerschaft vermieden werden sollten. Chinolone und Fluorchinolone, eine sehr wirksame Gruppe von bakteriziden antimikrobiellen Mitteln, wirken durch Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase oder des Enzyms Topoisomerase IV. Sie werden mit einer Toxizität für die Nieren, das Herz und das zentrale Nervensystem in Verbindung gebracht. Fluorchinolone hemmen die DNA-Synthese und führen möglicherweise zu Organagenesie oder sogar zur Karzinogenese bei Föten. Tierstudien haben gezeigt, dass sie Gelenkknorpelschäden hervorrufen. In weiteren Studien, die an fötalem Embryonalgewebe in vitro durchgeführt wurden, verursachten Fluorchinolone eine dosisabhängige und antimikrobielle Beeinträchtigung der Gliedmaßenentwicklung.Tetracycline, eine bakteriostatische Gruppe von antimikrobiellen Substanzen, die an die 30S ribosomale Untereinheit binden, sind in der Schwangerschaft aufgrund von Lebernekrosen, Knochen- und Zahndefekten kontraindiziert. Tetracycline können in verschiedene Gewebe eindringen und die Plazenta passieren, reichern sich aber nicht im Fötus an. Sie können einen Komplex mit Kalzium und der organischen Matrix bilden, ohne die Hydroxylapatitkristalle zu beeinträchtigen, und können zu Verfärbungen von Knochen und Zähnen führen. Darüber hinaus unterdrücken sie in hohen Dosen das Knochenwachstum und verursachen eine Hypoplasie des Zahnschmelzes.Antimykotika bleiben eine schwierige Art von Medikamenten, die während der Schwangerschaft verschrieben werden, da sich die mütterliche Pharmakokinetik ändert. Azole hemmen die Wirkung der C14-Demethylase und damit die Biosynthese von Ergosterol, einem wesentlichen Bestandteil der Zellmembranen von Pilzen. Insbesondere Fluconazol verursacht in Dosen von mehr als 400 mg pro Tag oder darüber klinische Symptome, die dem Antley-Bixler-Syndrom mit Kraniosynostose, Trapezoidozephalie und Mittelgesichtshypoplasie ähneln.

Antikoagulanzien

Cumarinderivate, z.B., Warfarin, sind Antagonisten von Vitamin K und hemmen die γ-Carboxylierung von Glutamylresten, wodurch die Fähigkeit der Proteine, Kalzium zu binden, verringert wird. Diese Hemmung während der fetalen Entwicklung könnte die Skelettanomalien, die stippelartige Verkalkung der Epiphyse und die Nasenhypoplasie erklären. Je nach Schweregrad der Nasenhypoplasie kann auch eine Choanalatresie oder -stenose vorliegen, die zu Atem- und Ernährungsproblemen führt. Fehlbildungen des zentralen Nervensystems können auch bei der Verabreichung von Cumarin-Antikoagulationen auftreten, da diese die Plazenta passieren, die Gerinnungsfaktoren hemmen und vor allem intrakranielle Blutungen verursachen. Das Risiko für angeborene Behinderungen im Zusammenhang mit dem fetalen Warfarin-Syndrom (FWS) ist in den 6-9 Schwangerschaftswochen besonders hoch. Schilddrüsenhemmende Medikamente

Die mütterliche Hyperthyreose wird während der Schwangerschaft nach wie vor mit schilddrüsenhemmenden Medikamenten behandelt. Propylthiouracil (PTU), Methimazol (MMI) und Carbimazol hemmen die TPO-vermittelte Jodierung von Tyrosinresten im Thyreoglobulin und behindern so die Synthese von T4. Die Verabreichung dieser Wirkstoffe wurde mit zwei signifikanten teratogenen Wirkungen auf den Fötus in Verbindung gebracht: Aplasia cutis und Choanal-/Ösophagusatresie, aber die Datenlage bleibt umstritten.

Vitamin A

Vitamin A kann in hohen Dosen ebenfalls teratogen sein. Eine schwangere Frau kann durch den Verzehr von zu viel Vitamin A oder durch die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln mit Vitamin A oder retinoidhaltigen Medikamenten eine zu hohe Menge an Vitamin A aufnehmen. Nicht nur eine Überdosierung, sondern auch ein Mangel daran kann zu embryonalen Missbildungen führen. Retinsäure ist für die frühe Embryogenese und später für die Reifung und Entwicklung von Geweben und Organen unerlässlich. Hohe Dosen von Vitamin A bei trächtigen Ratten verursachten Neuralrohrdefekte, z. B. Exenzephalie, Spina bifida mit Meningocele, Hydrocephalus, Augenfehlbildungen und Gaumenspalten. Beim Menschen kann es auch thymische und kardiovaskuläre Anomalien wie eine hypoplastische Aorta und eine kardiovaskuläre Transposition hervorrufen. Ihre Wirkung wird auf die Zellen der Schädelneuralleiste und eine unbekannte Zellgruppe des zentralen Nervensystems ausgeübt. Die Carboxylatgruppe und die Seitenkette des Moleküls verleihen den Retinoiden ihre teratogene Potenz.

Hormonelle Medikation

Diethylstilbestrol (DES) ist ein nichtsteroidales Östrogen, das durch Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse wirkt. DES wurde drei Jahrzehnte lang schwangeren Frauen verschrieben, um Fehlgeburten zu verhindern. Spätere Untersuchungen ergaben, dass es bei pränataler Exposition möglicherweise krebserregend oder sogar teratogen sein könnte: Die Frauen, die DES in utero ausgesetzt waren, entwickelten klarzellige Adenokarzinome der Vagina und des Gebärmutterhalses sowie strukturelle Anomalien im Genitaltrakt. Auch die Söhne von Frauen, die während der Schwangerschaft DES erhalten hatten, entwickelten mehrere Anomalien des Genitaltrakts. DES hat eine geringere Affinität zur Bindung an das Sexualhormon-bindende Globulin als Östradiol, so dass es leicht die Plazenta passieren kann. Außerdem wird DES im Vergleich zu Östradiol zu reaktiven Zwischenprodukten verstoffwechselt und bindet nicht an Alpha-Fetoprotein. Andererseits kann eine übermäßige Androgenproduktion oder die Verwendung anabol-androgener Steroide, z. B. durch Sportlerinnen, bei weiblichen Föten zu Klitorisvergrößerung und Schamlippenfusion führen, wenn sie vor Ende des ersten Trimesters verabreicht werden.