Issues of Concern

Medicamente neurologice

Medicamentele pentru afecțiuni neurologice se numără printre medicamentele cu cel mai mare potențial teratogen. Una dintre cele mai frecvent prescrise categorii de medicamente la femeile gravide este reprezentată de medicamentele antiepileptice (AED), utilizate în primul rând pentru prevenirea convulsiilor, dar și pentru dureri neuropatice, migrene și tulburări psihiatrice. În doze mici, AED-urile pot provoca defecte cognitive și, în doze mai mari, pot cauza malformații structurale. Fenobarbitalul, un inductor al genelor CYP450 2B și 3A, la nivel molecular, produce radicali liberi și determină transversiunea bazelor ADN, în timp ce, la nivel macroscopic, determină tulburări de creștere, dezvoltare motorie și mortalitate fetală. Valproatul reprezintă o amenințare teratogenă mai mare în comparație cu celelalte AED și poate distorsiona potențial dezvoltarea fătului. Acesta poate duce la anomalii cardiace, defecte ale tubului neural, spina bifida dominantă și întârziere în dezvoltare. De asemenea, poate provoca sindromul fetal cu valproat, o afecțiune clinică rară care constă în dismorfisme faciale caracteristice legate de expunerea la valproat, anomalii ale membrelor, buză/cleft palat și defecte ale tractului urinar. Teratogenitatea acidului valproic se exercită prin intermediul acțiunilor inhibitoare ale folatului și ale histone deacetilazei, prin acumularea crescută în circulația embrionară, precum și prin producerea de specii reactive de oxigen (ROS). Carbamazepina este utilă pentru tratamentul epilepsiei și al tulburărilor bipolare în timpul sarcinii. Carbamazepina este metabolizată în carbamazepină-10, 11-epoxid, deteriorează ADN-ul și ar putea fi asociată cu defecte cranio-faciale, IQ anormal și retard de creștere. Lamotrigina, un nou medicament antiepileptic, a fost stabilit ca fiind cel mai sigur stabilizator al dispoziției în timpul sarcinii, deși prezintă un risc crescut de malformații faciale la fetuși, în special de fisură facială. Atunci când fătul suferă o expunere in utero la fenitoină, crește riscul de a dezvolta sindromul fetal de fenitoină (FHS), caracterizat prin deficit de creștere, retard mental, pliuri epicantice, hipertelorism și un nas scurt cu nări anteversate. Fenitoina este bioactivată de prostaglandina H sintetază embrionară într-un radical liber, ceea ce duce la deteriorarea oxidativă a ADN-ului. Topiramatul este un medicament utilizat pentru epilepsie și migrene și a fost interconectat cu hipospadias și fisuri orale la nou-născuți, în special la femeile gravide care au primit doze mai mari.

Medicamente antimicrobiene

Medicamentele antimicrobiene sunt printre cele mai generos prescrise în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, clinicienii trebuie să demonstreze o mare atenție la doza și tipul de medicament administrat femeilor gravide, din cauza modificărilor farmacocinetice din această perioadă și a potențialelor efecte nocive pe care le-ar putea avea asupra fătului. În primul rând, cloramfenicolul este un medicament bacteriostatic care se leagă de subunitatea 50s a ribozomilor procarioți și, astfel, interferează cu sinteza proteinelor. Conform datelor disponibile privind toxicitatea cloramfenicolului pentru fetuși și nou-născuți, există un pericol potențial de suprimare a măduvei osoase direct proporțional cu doza. De asemenea, poate duce la apariția sindromului bebelușului cenușiu, un sindrom caracterizat prin dilatare abdominală, vărsături, hipotermie, cianoză și culoarea cenușie a pielii bebelușului. Acest sindrom are o prevalență ridicată în rândul nou-născuților prematuri din cauza capacității lor reduse de metabolizare renală și hepatică (în principal glucuronidare) a cloramfenicolului.

Tetraciclinele și fluorochinolonele sunt categorii de medicamente care trebuie evitate în timpul sarcinii. Quinolonele și fluorochinolonele, un grup foarte eficient de antimicrobiene bactericide, acționează prin inhibarea ADN-girasei bacteriene sau a enzimei topoizomeraza IV. Acestea s-au corelat cu toxicitatea renală, cardiacă și a sistemului nervos central. Fluorochinolonele inhibă sinteza ADN-ului și este posibil să conducă la agenezie de organe sau chiar la carcinogeneză la fetuși. Studiile pe animale au arătat că acestea induc leziuni ale cartilajului articular. În alte studii efectuate pe țesuturi embrionare fetale, in vitro, fluorochinolonele au provocat afectarea dezvoltării membrelor, dependentă de doză și dependentă de antimicrobiană. tetraciclinele, un grup de antimicrobiene bacteriostatice care se leagă de subunitatea ribozomală 30S, sunt contraindicate în sarcină din cauza necrozei hepatice, a defectelor osoase și dentare. Tetraciclinele pot pătrunde în mai multe țesuturi și pot traversa placenta, dar nu se acumulează în interiorul fătului. Ele pot forma un complex cu calciul, și cu matricea organică, fără a afecta cristalul de hidroxiapatită și pot duce la decolorarea oaselor și a dinților. Mai mult, în doze mari, acestea suprimă creșterea osoasă a scheletului și cauzează hipoplazia smalțului dentar. agenții antifungici rămân un tip de medicament dificil de prescris în timpul sarcinii, deoarece farmacocinetica maternă se modifică. Azolii inhibă acțiunea C14 demetilazei C14 și, astfel, biosinteza ergosterolului, un element substanțial al membranelor celulare fungice. S-a demonstrat că fluconazolul, în special, cauzează, în doze mai mari de 400 mg pe zi sau mai mari, manifestări clinice asemănătoare sindromului Antley-Bixler, cu craniosinostoză, trapezoidocefalie și hipoplazie medio-facială.

Anticoagulante

Derivați de cumarină, de ex, warfarina antagonizează vitamina K și inhibă γ-carboxilarea reziduurilor de glutamil, reducând capacitatea de legare a proteinelor cu calciu. Această inhibiție în timpul dezvoltării fetale ar putea explica anomaliile scheletale, calcifierea stiptată a epifizei și hipoplazia nazală. În funcție de severitatea hipoplaziei nazale, ar putea fi prezentă și atrezia sau stenoza choanală, ceea ce ar duce la probleme respiratorii și de hrănire. Malformațiile sistemului nervos central pot apărea, de asemenea, în cazul administrării anticoagulantelor cumarinice, deoarece acestea traversează placenta, inhibă factorii de coagulare și provoacă în principal hemoragii intracraniene. Riscul de dizabilități congenitale asociate cu sindromul warfarinei fetale (FWS) este deosebit de ridicat în timpul săptămânilor 6-9 de gestație. Medicamente antitiroidiene

Hipertiroidismul matern este încă gestionat cu medicamente antitiroidiene în timpul sarcinii. Propiltiouracilul (PTU), metimazolul (MMI) și carbimazolul inhibă iodarea mediată de TPO a reziduurilor de tirozină din tiroglobulină și astfel împiedică sinteza de T4. Administrarea acestor agenți a fost asociată cu două efecte teratogene semnificative asupra fătului; aplasia cutis și atrezia coanală/esofagiană, dar datele rămân discutabile.

Vitamina A

Vitamina A, în doze mari, poate fi, de asemenea, teratogenă. O femeie însărcinată poate primi o cantitate excesivă de vitamina A prin consumul de alimente în exces sau prin administrarea de suplimente nutritive cu vitamina A sau de medicamente care conțin retinoizi. Nu doar supradozajul, ci și lipsa acestora poate provoca malformații embrionare. Acidul retinoic este esențial pentru embriogeneza timpurie și, ulterior, pentru maturarea și dezvoltarea țesuturilor și organelor. Dozele mari de vitamina A la șobolanii gestanți au provocat defecte ale tubului neural, de exemplu, exencefalie, spina bifida cu meningocel, hidrocefalie, malformații oculare și fantă palatină. La om, aceasta poate induce, de asemenea, anomalii timice și cardiovasculare, cum ar fi aorta hipoplastică și transpoziția cardiovasculară. Acțiunea lor se exercită asupra celulelor crestei neuronale craniene și a unui grup celular necunoscut din sistemul nervos central. Grupa carboxilat și lanțul lateral al moleculei conferă retinoizilor puterea lor teratogenă.

Medicamente hormonale

Diethylstilbestrol (DES) este un medicament estrogen nesteroidian care acționează prin inhibarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. DES a fost prescris la femeile însărcinate timp de trei decenii, pentru a preveni avortul spontan. Ulterior, cercetările au arătat că ar putea fi un potențial cancerigen sau chiar teratogen în cazul expunerii prenatale. femeile expuse in utero la DES au dezvoltat adenocarcinom cu celule clare la nivelul vaginului și colului uterin și anomalii structurale la nivelul tractului genital. În plus, fiii femeilor care au primit DES în timpul sarcinii au dezvoltat mai multe anomalii ale tractului genital. DES are o afinitate mai mică pentru legarea cu globulina de legare a hormonilor sexuali decât estradiolul, astfel încât poate traversa cu ușurință placenta. În plus, în comparație cu estradiolul, DES este supus metabolizării în intermediari reactivi și nu se leagă de alfa-fetoproteină. Pe de altă parte, producția excesivă de androgeni sau utilizarea steroizilor anabolizanți-androgeni, de exemplu, de către atletele de sex feminin, poate provoca la fetușii de sex feminin dezvoltarea clitoromegaliei și a fuziunii labiale dacă este administrat înainte de sfârșitul primului trimestru.

.