Issues of Concern

Neurological Medications

Medications for neurologic conditions are among the drugs with highest teratogenic potential.The NBDは、神経疾患の治療薬として、催奇形性を有する薬剤の一つです。 妊婦に最もよく処方される薬物カテゴリーは抗てんかん薬（AED）で、主に発作の予防に使われますが、神経障害性疼痛、片頭痛、精神障害にも使用されます。 AEDは低用量では認知機能障害を、高用量では構造的奇形を引き起こす可能性があります。 CYP450 2Bおよび3A遺伝子の誘導物質であるフェノバルビタールは、分子レベルではフリーラジカルを生成し、DNA塩基変換を引き起こし、マクロレベルでは成長障害、運動発達障害、胎児死亡率などを引き起こします。 バルプロ酸は、他のAEDと比較して催奇形性が高く、胎児の発育を阻害する可能性がある。 心臓の異常、神経管欠損、優性二分脊椎、発達遅延を引き起こす可能性があります。 また、バルプロ酸への曝露に関連した特徴的な顔面異形、四肢の異常、口唇／口蓋裂、尿路系障害からなるまれな臨床症状であるバルプロ酸胎児症候群を引き起こす可能性もあります。 バルプロ酸の催奇形性は、葉酸およびヒストン脱アセチル化酵素の阻害作用、胚循環における蓄積の増加、および活性酸素の産生によって発揮される。 カルバマゼピンは、妊娠中のてんかんおよび双極性障害の治療に有用である。 カルバマゼピンは、カルバマゼピン-10, 11-エポキシドに代謝され、DNAを損傷し、頭蓋顔面欠損、IQ異常、成長遅滞と関連する可能性がある。 新しい抗てんかん薬であるラモトリギンは、胎児の顔面奇形、特に顔面裂のリスクが高いが、妊娠中に最も安全な気分安定薬として確立されている。 胎児が子宮内でフェニトインに曝露されると、成長不全、精神遅滞、眉間ひだ、多毛、鼻孔が反り返った短鼻を特徴とする胎児フェニトイン症候群（FHS）を発症するリスクが高くなるのです。 フェニトインは、胎生期のプロスタグランジンH合成酵素によってフリーラジカルに変換され、DNAに酸化的な損傷を与える。 Topiramateはてんかんや片頭痛に使用される薬で、特に高用量を投与された妊婦では新生児の膀胱低位や口腔裂と相互に関連することが報告されている

抗菌薬

抗菌薬は妊娠・授乳期に最も多く処方される薬剤の一つである。 そのため、臨床医は妊婦に投与する薬剤の量や種類に十分な注意を払う必要がある。この時期には薬物動態が変化し、胎児に害を及ぼす可能性があるからである。 クロラムフェニコールは、主に原核生物のリボソームの50sサブユニットに結合し、タンパク質合成を阻害する静菌薬である。 クロラムフェニコールの胎児および新生児への毒性に関する利用可能なデータによると、投与量に正比例して骨髄抑制の危険性がある。 また、腹部膨満、嘔吐、低体温、チアノーゼ、赤ちゃんの皮膚の灰色を特徴とする症候群であるグレーベビー症候群の発症につながる可能性があります。 この症候群は、クロラムフェニコールの腎および肝代謝（主にグルクロン酸化）の能力が低下しているため、未熟児に多く見られます。

テトラサイクリンとフルオロキノロンは、妊娠中に避けるべき薬物分類となっています。 キノロン系とフルオロキノロン系は非常に有効な殺菌力のある抗菌薬で、細菌のDNAジャイレースやトポイソメラーゼIVという酵素を阻害することで作用します。 腎臓、心臓、中枢神経系の毒性に相関がある。 フルオロキノロン系抗菌薬はDNA合成を阻害し、胎児に臓器不全や発がんを引き起こす可能性がある。 動物実験では、関節軟骨の損傷を誘発することが示されています。 30Sリボソームサブユニットに結合する静菌性抗菌薬であるテトラサイクリン系抗菌薬は、肝臓壊死、骨、歯の欠損のため、妊娠中は禁忌とされています。 テトラサイクリン系抗菌薬は、いくつかの組織に浸透し、胎盤を通過するが、胎児内に蓄積することはない。 また、ハイドロキシアパタイトの結晶に影響を与えることなく、カルシウムや有機マトリックスと複合体を形成し、骨や歯の変色を引き起こす可能性があります。 さらに、高用量では、骨格の成長を抑制し、歯のエナメル質の低形成を引き起こします。抗真菌剤は、母体の薬物動態が変化するため、妊娠中に処方することが難しいタイプの薬物であることに変わりはありません。 アゾール系抗真菌剤は、C14脱メチル化酵素の働きを阻害し、真菌細胞膜の重要な構成要素であるエルゴステロールの生合成を阻害する。 特にフルコナゾールは、1日400mg以上の投与で、頭蓋縫合、台形頭蓋、中顔面低形成を伴うアントレー・ビクスラー症候群に類似した臨床症状を引き起こすことが示されている

抗凝固剤

クマリン誘導体、例えば． ワルファリンはビタミンKと拮抗し、グルタミン酸残基のγ-カルボキシル化を阻害し、カルシウムとのタンパク質結合能を低下させる。 この胎児期の阻害は、骨格異常、骨端の点状石灰化、鼻の低形成を説明することができる。 鼻腔低形成の重症度によっては、咽頭閉鎖症や狭窄も認められ、呼吸や摂食の問題につながる可能性があります。 また、クマリン系抗凝固剤は胎盤を通過し、凝固因子を阻害し、主に頭蓋内出血を引き起こすため、抗凝固剤投与に伴い中枢神経系奇形が生じることがあります。 特に妊娠6～9週は、胎児ワルファリン症候群（FWS）に伴う先天性障害のリスクが高くなります。 抗甲状腺薬

母体の甲状腺機能亢進症は、妊娠中も抗甲状腺薬で管理されている。 プロピルチオウラシル(PTU)、メチマゾール(MMI)、カルビマゾールはサイログロブリンのチロシン残基のTPOによるヨード化を阻害するため、T4の合成を妨げることになる。 これらの薬剤の投与は、胎児に対する2つの重大な催奇形性作用（皮膚形成不全および絨毛・食道閉鎖症）と関連しているが、データはまだ議論の余地がある。

ビタミンA

ビタミンAも、大量に摂取すると催奇形性がある可能性がある。 妊婦は、過剰な食品を食べたり、ビタミンAを含む栄養補助食品やレチノイドを含む薬剤を摂取することで、ビタミンAを過剰に摂取する可能性があります。 過剰摂取だけでなく、不足した場合も胚の奇形を引き起こす可能性があります。 レチノイン酸は初期胚発生とその後の組織や臓器の成熟・発達に必須である。 妊娠中のラットにビタミンAを大量に投与すると、神経管欠損症、例えば、無脳症、髄膜瘤を伴う二分脊椎、水頭症、眼球奇形、口蓋裂などが引き起こされる。 また、ヒトでは、胸腺異常、大動脈低形成や心血管系転位などの心血管系異常を誘発することがある。 その作用は、頭蓋神経堤細胞および未知の中枢神経系細胞群に及ぼされる。

ホルモン剤

Diethylstilbestrol（DES）は非ステロイド性エストロゲン薬で、視床下部-下垂体-性腺軸を阻害することによって作用する。 DESは、流産を防ぐために30年間、妊婦に処方されていました。 DESに胎内で暴露された女性は、膣と子宮頸部の透明細胞腺癌と生殖器の構造異常を発症した。 また、妊娠中にDESを投与された女性の息子は、生殖器にいくつかの異常が発生しました。 DESはエストラジオールに比べて性ホルモン結合グロブリンとの親和性が低いため、胎盤を容易に通過することができます。 また、DESはエストラジオールに比べて反応性中間体に代謝され、α-フェトプロテインには結合しない。 一方、女性アスリートなどによる過剰なアンドロゲン産生やアナボリックアンドロゲンステロイドの使用は、第1期終了前に投与した場合、女性胎児にクリトーム肥大や陰唇融合を引き起こす可能性がある。