Issues of Concern

Neurological Medications

Medicijnen voor neurologische aandoeningen behoren tot de geneesmiddelen met het hoogste teratogene potentieel. Een van de meest voorgeschreven geneesmiddelencategorieën bij zwangere vrouwen zijn anti-epileptica (AED’s), die in de eerste plaats worden gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen, maar ook voor neuropathische pijn, migraine en psychiatrische stoornissen. AED’s kunnen in lage doses cognitieve stoornissen veroorzaken en, in hogere doses, structurele misvormingen. Fenobarbital, een inducer van de CYP450 2B- en 3A-genen, produceert op moleculair niveau vrije radicalen en veroorzaakt transversie van DNA-basen, terwijl het macroscopisch leidt tot verminderde groei, motorische ontwikkeling en foetale sterfte. Valproaat vormt een grotere teratogene bedreiging dan de andere AED’s en kan de ontwikkeling van de foetus verstoren. Het kan leiden tot hartafwijkingen, neurale buisdefecten, dominante spina bifida, en ontwikkelingsachterstand. Het kan ook het foetale valproaatsyndroom veroorzaken, een zeldzame klinische aandoening bestaande uit karakteristieke gelaatsdysmorfismen die verband houden met de blootstelling aan valproaat, afwijkingen aan de ledematen, lip-/verhemeltesyndroom en urinewegdefecten. De teratogene werking van valproïnezuur verloopt via de remmende werking van foliumzuur en histon deacetylase, door een verhoogde accumulatie in de embryonale circulatie, en door de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS). Carbamazepine is nuttig voor de behandeling van epilepsie en bipolaire stoornis tijdens de zwangerschap. Carbamazepine wordt gemetaboliseerd tot carbamazepine-10,11-epoxide, beschadigt het DNA en kan in verband worden gebracht met craniofaciale afwijkingen, een abnormaal IQ en groeivertraging. Lamotrigine, een nieuw anti-epileptisch geneesmiddel, is de veiligste stemmingsstabilisator tijdens de zwangerschap, hoewel het een verhoogd risico inhoudt op misvormingen van het gezicht bij de foetus, met name een gespleten gezicht. Wanneer de foetus in de baarmoeder aan fenytoïne wordt blootgesteld, neemt het risico toe dat hij het foetale fenytoïnesyndroom (FHS) ontwikkelt, dat wordt gekenmerkt door groeiachterstand, mentale retardatie, epicanthische plooien, hypertelorisme, en een korte neus met naar voren gekeerde neusgaten. Fenytoïne wordt door de embryonale prostaglandine H-synthase bioactief gemaakt tot een vrije radicaal, wat leidt tot oxidatieve schade aan het DNA. Topiramaat is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor epilepsie en migraine, en het is in verband gebracht met hypospadie en orale spleten bij pasgeborenen, vooral bij zwangere vrouwen die hogere doses kregen.

Antimicrobiële geneesmiddelen

Antimicrobiële geneesmiddelen behoren tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en de borstvoeding. Daarom moeten artsen grote aandacht besteden aan de dosis en het type van de geneesmiddelen die aan zwangere vrouwen worden toegediend, wegens de farmacokinetische veranderingen tijdens deze periode en de mogelijke schade die zij kunnen berokkenen aan de foetus. Chlooramfenicol is in de eerste plaats een bacteriostatisch geneesmiddel dat zich bindt aan de 50-subeenheid van prokaryotische ribosomen en zo interfereert met de eiwitsynthese. Volgens de beschikbare gegevens over de toxiciteit van chlooramfenicol voor foetussen en pasgeborenen bestaat er een potentieel gevaar van beenmergsuppressie die recht evenredig is met de dosis. Ook kan het leiden tot de ontwikkeling van het gray baby syndrome, een syndroom dat wordt gekenmerkt door abdominale dilatatie, braken, hypothermie, cyanose en een grauwe kleur van de huid van de baby. Dit syndroom heeft een hoge prevalentie bij premature zuigelingen vanwege hun verminderde vermogen tot nier- en levermetabolisme (voornamelijk glucuronidatie) van chlooramfenicol.

Tetracyclinen en fluoroquinolonen zijn geneesmiddelencategorieën die tijdens de zwangerschap moeten worden vermeden. Quinolonen en fluoroquinolonen, een zeer effectieve groep bacteriedodende antimicrobiële stoffen, werken door remming van het bacteriële DNA-gyrase of het topoisomerase IV-enzym. Zij zijn in verband gebracht met toxiciteit voor de nieren, het hart en het centrale zenuwstelsel. Fluoroquinolonen remmen de DNA-synthese en kunnen leiden tot orgaanabnormaliteit of zelfs carcinogenese bij foetussen. Uit dierstudies is gebleken dat zij schade aan het gewrichtskraakbeen veroorzaken. In verdere studies uitgevoerd op foetaal embryonaal weefsel, in vitro, veroorzaakten fluorochinolonen aantasting van de ontwikkeling van ledematen, dosisafhankelijk en antimicrobieel afhankelijk.Tetracyclines, een bacteriostatische groep van antimicrobiële stoffen die zich binden aan de 30S ribosomale subeenheid, zijn gecontra-indiceerd bij zwangerschap vanwege levernecrose, bot- en gebitsafwijkingen. Tetracyclinen kunnen verschillende weefsels binnendringen en de placenta passeren, maar hopen zich niet op in de foetus. Zij kunnen een complex vormen met calcium en de organische matrix zonder het kristal van hydroxyapatiet aan te tasten en kunnen leiden tot verkleuring van botten en tanden. Bovendien onderdrukken ze in hoge doses de groei van het skeletbot en veroorzaken ze hypoplasie van het tandglazuur.Antischimmelmiddelen blijven een moeilijk type medicatie om tijdens de zwangerschap voor te schrijven omdat de farmacokinetiek van de moeder verandert. Azolen remmen de werking van C14 demethylase en daarmee de biosynthese van ergosterol, een belangrijk bestanddeel van schimmelcelmembranen. Met name van fluconazol is aangetoond dat het in doses van meer dan 400 mg per dag of hoger klinische verschijnselen veroorzaakt die lijken op het syndroom van Antley-Bixler, met craniosynostose, trapezoidocephalie en midfaciale hypoplasie.

Anticoagulantia

Coumarinederivaten, bijv, warfarine antagoniseren vitamine K, en remmen de γ-carboxylering van glutamylresiduen, waardoor de eiwitbinding met calcium afneemt. Deze remming tijdens de foetale ontwikkeling zou de skeletafwijkingen, de gestippelde verkalking van de epifyse, en de neushypoplasie kunnen verklaren. Afhankelijk van de ernst van de neushypoplasie kan er ook sprake zijn van choanale atresie of stenose, wat ademhalings- en voedingsproblemen tot gevolg kan hebben. Misvormingen van het centrale zenuwstelsel kunnen ook optreden bij toediening van cumarine-anticoagulantia, aangezien zij de placenta passeren, de stollingsfactoren remmen en voornamelijk intracraniële bloedingen veroorzaken. Het risico van aangeboren handicaps in verband met het foetale warfarinesyndroom (FWS) is bijzonder hoog tijdens de 6-9 zwangerschapsweken. Antithyreoïdica

Maternale hyperthyreoïdie wordt tijdens de zwangerschap nog steeds behandeld met antithyreoïdica. Propylthiouracil (PTU), methimazol (MMI) en carbimazol remmen de TPO-gemedieerde jodering van tyrosineresiduen in thyroglobuline en belemmeren zo de synthese van T4. De toediening van deze middelen is in verband gebracht met twee significante teratogene effecten op de foetus; aplasia cutis en choanale/esofageale atresie, maar de gegevens blijven discutabel.

Vitamine A

Vitamine A, in grote doses, kan ook teratogeen zijn. Een zwangere vrouw kan een te grote hoeveelheid vitamine A binnenkrijgen door te veel voedsel te eten of door voedingssupplementen met vitamine A of geneesmiddelen met retinoïden in te nemen. Niet alleen een overdosis, maar ook een tekort eraan kan embryonale misvormingen veroorzaken. Retinoïnezuur is essentieel voor de vroege embryogenese en vervolgens voor de rijping en ontwikkeling van weefsels en organen. Hoge doses vitamine A bij zwangere ratten veroorzaakten neurale buisdefecten, zoals exencefalie, spina bifida met meningocele, hydrocefalie, oogafwijkingen en een gespleten gehemelte. Bij de mens kan het ook thymus- en cardiovasculaire afwijkingen veroorzaken, zoals hypoplastische aorta en cardiovasculaire transpositie. De werking wordt uitgeoefend op de craniale neurale crestcellen en een onbekende celgroep van het centrale zenuwstelsel. De carboxylaatgroep en de zijketen van het molecuul geven de retinoïden hun teratogene potentie.

Hormonale geneesmiddelen

Diethylstilbestrol (DES) is een niet-steroïdaal oestrogeen geneesmiddel dat werkt door remming van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. DES werd drie decennia lang voorgeschreven aan zwangere vrouwen, om miskramen te voorkomen. Onderzoek wees later uit dat het mogelijk kankerverwekkend of zelfs teratogeen is bij prenatale blootstelling. De vrouwen die in utero aan DES werden blootgesteld ontwikkelden clear cell adenocarcinoma van vagina en baarmoederhals en structurele afwijkingen in het genitale stelsel. Bovendien ontwikkelden de zonen van vrouwen die tijdens de zwangerschap DES toegediend kregen, verschillende afwijkingen aan de geslachtsorganen. DES heeft een lagere affiniteit voor binding met geslachtshormoonbindende globuline dan estradiol, zodat het gemakkelijk de placenta kan passeren. Bovendien ondergaat DES in vergelijking met oestradiol een metabolisme tot reactieve tussenproducten en bindt het zich niet aan alfa-foetoproteïne. Anderzijds kan een overmatige productie van androgenen of het gebruik van anabole androgene steroïden, bijvoorbeeld door vrouwelijke atleten, bij vrouwelijke foetussen clitoris-omegalie en vergroeiing van de schaamlippen veroorzaken als ze vóór het einde van het eerste trimester worden toegediend.