I. táblázat.

Antimikrobiális	Gátló	Baktericid
Doxiciklin(választott gyógyszer)	Kiváló	Kiváló	Kiváló
Rifampin	Jó	Szokásos
KlóramfenikolGentamicin	Gyenge	Minimális vagy nincs
FluorokinolonokBeta-laktámokKarbepenemekTrimethoprim-sulfamethoxasoleClindamycinErythromycinAzithromycin	Kicsi vagy nincs	Nincs

IDSA ajánlások a humán granulocytás anaplasmózis kezelésére

Nincs hivatalos IDSA ajánlás a HME kezelésére, de a HGA-ajánlások ugyanúgy alkalmazhatók (lásd a II. táblázatot).

II. táblázat.n

2. Ezután sorolja fel az egyéb kulcsfontosságú terápiás módokat.

• A kórházi betegeknél az antibiotikum-terápiát szupportív ellátás kíséri.

• A HME-vel kórházba kerülő felnőttek akár 1/3-ánál is előfordulhatnak közepes vagy súlyos szövődmények. A szövődmények általában gyakrabban fordulnak elő immunhiányos betegeknél (pl. HIV) és időseknél. A bejelentett szövődmények közé tartoznak:

  Meningoencephalitis

  ARDS

  Toxikus sokk

  Toxikus sokk…hasonló rendellenesség

  Hemophagocytás lymphohistiocystosis (HLH)

  Disseminált intravaszkuláris koaguláció (DIC)

  Akut veseelégtelenség

  Myocarditis

  Gasztrointesztinális vérzés

  Hepatitisz

  Rhabdomiolízis

  Pankreatitisz

• A felsorolt szövődmények többsége anaplazmózis esetén is előfordulhat, de kisebb gyakorisággal.

• A szövődménymentes fertőzésekben a terápiára adott válasz jellemzően gyors (24-48 órán belüli lefolyás). Ha a deferveszcencia elmarad, a diagnózis újragondolásához kell vezetnie.

• Az ilyen fertőzések valamelyikére gyanús betegeknek körülbelül a fele kerül kórházba. Az esetek halálozási aránya ehrlichiosis esetében 3%, anaplasmosis esetében 0,5-1,0%.

• A bonyolult, kiterjedt vagy halálos kimenetelű fertőzés kockázati tényezői közé tartoznak:

  előrehaladott életkor

  immunszuppresszió

  HIV (különösen CD4 limfocitaszám <200/ml esetén)

  monoklonális gammopátia-asplenia

Adja ide a mi-ha forgatókönyveket:

• Ha az ehrlichiosis endémiás régiójában élő betegnél petechiás kiütés jelentkezik, alternatív diagnózisként fontolja meg a Rocky Mountain foltos lázat. Az Ehrlichiosisról ismert, hogy petechiás kiütést okoz, de nem a tenyereket és a talpakat érintő kiütést. A fertőzések közötti különbségtétel inkább tudományos, mint gyakorlati jelentőségű, mivel mindkét fertőzés hatékonyan kezelhető doxiciklinnel. Egyéb diagnosztikai megfontolások lehetnek: meningococcemia, A csoportú streptococcusfertőzés gyermekeknél, lehengerlő pneumococcus (vagy más) szepszis aspleniás egyénnél és atipikus enterovírusfertőzések.

• Az anaplazmózis endémiás régiójában élő betegnél egyidejűleg Lyme-kór vagy (sokkal kevésbé valószínű) babesiosis is előfordulhat. Ezeknek az entitásoknak a vizsgálatát is el kell rendelni. Vegye figyelembe azt is, hogy a rifampinnal kezelt betegeknél az egyidejű Lyme-kórra nem terjed ki a vizsgálat. Ha Lyme-kórral való együttes fertőzést észlelnek, a kezelést a Lyme-kór stádiumára specifikus kezeléssel kell kiegészíteni.

Az esetek földrajzi eloszlását a kullancsok eloszlása határozza meg. E kórokozók két faját (Ehrlichia chaffeensis és E. ewingii) elsősorban az Amblyomma americanum (Lone Star kullancs) csípése közvetíti. Az E. chaffeensis a Dermacentor variabilis (amerikai kutyakullancs) által is átvihető.

Anaplasma phagocytophilumot az Ixodes scapularis, a Lyme-kór vektora az USA keleti partvidékén és a középnyugat felső részén, az I. pacificus pedig a nyugati partvidéken terjeszti. E kullancsfajok földrajzi elterjedését az USA kontinentális részén a 3. és a 4. ábra mutatja. Az EML-t az Ixodes kullancsok is terjesztik, de eddig csak a Lyme-fertőzés középnyugati területein észlelték.

3. ábra.

4. ábra

Human Ehrlichiosis

Az Ehrlichiosis becsült előfordulási aránya az USA-ban 2010-ben körülbelül 2,5 volt egymillió lakosonként. A 2008 és 2012 közötti 4613 eset elemzése azonban arra utal, hogy az E. chaffeensis előfordulási arányának újabb becslése 3,2/egymillió fő/év. A legmagasabb előfordulási arányok az 50 év feletti személyeknél figyelhetők meg, de ez tükrözheti a megállapítási torzítást, mivel az idősebb korcsoportokban nagyobb valószínűséggel fordul elő súlyosabb fertőzés is. Az előfordulási arányok drámaian eltérnek az endémiás és a nem endémiás államok között. Az előfordulási arányok Oklahomában, Missouriban, Virginiában és Arkansasban 19,4-30,9 között mozogtak egymillió személyévre vetítve; míg 6 nyugati amerikai államban az előfordulási arány 0 volt. A legtöbb eset május és szeptember között fordul elő, de a déli államokban szerzett fertőzések szezonja a kullancsok táplálkozására alkalmas melegebb éghajlat miatt hosszabb lehet. Az E. chaffeensis esetek kórházi kezelésének aránya 57% volt; az összes eset halálozási aránya 1% volt, de a <5 éves gyermekeknél 4% volt. Az E. ewingii 55 esetben fordult elő (előfordulási arány = 0,04 millió fő/év). Ezen esetek 77%-a kórházi kezelésre szorult; haláleset nem volt.

Humán anaplazmózis

Az anaplazmózis becsült előfordulása az Egyesült Államokban 2010-ben körülbelül 6,1 volt egymillió lakosra vetítve. A 2008-2012 közötti esetek ismételt vizsgálata szerint az országos előfordulási arány 6,3/100 millió fő/év volt. Minnesotában és Wisconsinban azonban az arány 97,3, illetve 79,1 volt millió fő/évre vetítve. A bejelentett esetek nyolcvannyolc százaléka mindössze 6 amerikai államban (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin és Minnesota) fordul elő. Az emberi megbetegedések aktív megfigyelése a Connecticut állambeli Lyme környékén 24-51 előfordulási arányt mutatott ki évente 100 000 lakosra vetítve. A legtöbb fertőzés május és november között fordul elő, a csúcshónap június. Az ehrlichiosishoz hasonlóan a legmagasabb előfordulási arány az 50 év feletti személyeknél fordul elő. Az endémiás államokban a befogott Ixodes-kullancsok 10-50%-a hordozza az Anaplasma spp.-t. Ezenkívül, mivel az Amblyomma americanum is megtalálható New England déli részén, e kullancsok 8-12%-a hordozza az E. chaffeensis-t is.

A kullancsok az ehrlichiosis és az anaplasmosis vektorai, de nem jelentenek rezervoárt (mint a Rocky Mountain Spotted Fever esetében). Ennek az az oka, hogy ezek a kórokozók a kullancsokban nem transzovariálisan terjednek, azaz az anyakullancsok nem adják át a fertőzéseket az utódoknak a petéiken keresztül. A fertőzés transzstadiálisan, azaz a metamorfózis egyik szakaszából a másikba kerül. Ennek az elrendezésnek a járványtan szempontjából az a gyakorlati következménye, hogy a fertőzést emberre átvivő kullancsnak először egy fertőzött rezervoárállattal kell táplálkoznia, mielőtt a következő metamorfózis-stádiumában emberre fertőzővé válik. Például egy Ixodes scapularis nimfa akkor fertőzhet meg egy embert, ha az előző szezonban a rezervoár egérből evett.

Az állatkísérletekből ismert, hogy az A. phagocytophilum csak azután terjed át egy fertőzött kullancsról egy emlős gazdatestre, hogy a kullancs 24-48 órán keresztül a gazdatesthez tapadt és táplálkozott. A táplálkozás feltehetően a fertőző szervezet szaporodását és a kullancs nyálában történő kiválasztását váltja ki. Feltételezhető, hogy az Ehrlichia is hasonló módon terjed. Ennek a késleltetett terjedésnek a következménye, hogy a kullancs korai eltávolítása megszakíthatja a fertőzés terjedését, ahogyan a Lyme-kór esetében is.

• Ehrlichiosis: Tennessee-ben egy szeroprevalencia-vizsgálat kimutatta, hogy a lakosok 12,5%-a rendelkezett antitestekkel az E. chaffeensis ellen.

• Anaplazmózis: Wisconsinban egy szeroprevalencia-vizsgálat kimutatta, hogy a lakosok 14,9%-a, akiknek nem volt előzménye kullancscsípés, az Anaplasma phagocytophilum ellenes antitesteket mutatott ki.

Az említett fertőzések mindegyike zoonózis. Számos olyan ehrlichia és anaplazma létezik, amelyek kizárólag az állatok kórokozói, és nem fertőznek embert. Néhányuk jelentős állatgyógyászati kórokozó. A humán kórokozók állatokkal való kapcsolatát a III. táblázat mutatja be.

III. táblázat.n

Mely kórokozók felelősek a betegségért?

III. táblázat. A humán Ehrlichiosis és Anaplasmosis okai

Az Ehrlichia és az Anaplasmák obligát intracelluláris kórokozók, és csak élő sejtekben képesek szaporodni.

A kórokozónak a fertőző kullancs által a véráramba történő bejuttatása után az Ehrlichia és az Anaplasma endocitikus úton jut be a célzott leukocitákba. A gazdasejtben egy membránhoz kötött endoszómában találhatók. Az endoszóma bizonyos késői endoszómális markerek membránba való beépülése tekintetében érik, de normálisan nem savasodik. A fertőzött endoszóma útja nem olvasztja össze a lizoszómákat, és feltehetően lehetővé teszi a szervezetek számára a tápanyagszerzést és a sejten belüli szaporodást. Ezek az organizmusokkal teli endoszómák hozzák létre a sejtben a morulák megjelenését, amelyek diagnosztikai értékkel bírnak, ha festett vérkenetben láthatók.

Sok betegnél (különösen az immunhiányosoknál) a betegség súlyossága korrelál a bakterémia nagyságával és a morulákat tartalmazó sejtek számával. Ez azonban nem mindig van így, és előfordultak halálos kimenetelű esetek anélkül, hogy a vérben vagy a csontvelőben kimutatható morula lett volna. Súlyos betegségben lymphohistiocytás infiltrátumok az erek károsodása vagy trombózis nélkül is előfordulhatnak. A májban, a lépben és a nyirokcsomókban fokális nekrózist figyeltek meg. A diffúz vérzések több szövetet is érinthetnek. A tüdőben alveoláris vérzés vagy károsodás fordulhat elő interstitialis pneumonitisszel és ödémával együtt.

A feltételezések szerint sejtközvetített immunitás szükséges ennek az intracelluláris fertőzésnek a kiürítéséhez. A hatékony immunválasz Ehrlichia-specifikus IFN-gamma-termelő CD4-sejtek, citotoxikus CD8-sejtek és Ehrlichia-specifikus antitestek termelődéséből áll. A beltenyésztett egereken végzett kísérletek tisztázzák ezen elemek relatív fontosságát. Azok a beltenyésztett egerek, amelyekből hiányzik a TLR-4, késleltetve tisztítják ki a kórokozót, és azok a törzsek, amelyekből hiányoznak az MHC II. osztályú molekulák, egyáltalán nem képesek kiüríteni azt. Ez arra utal, hogy a fertőzés kiürítéséhez CD4-limfocitákra van szükség, ami összhangban van az AIDS-betegeknél megfigyelt súlyos, kontrollálatlan fertőzéssel.

A kullancscsípés kórelőzménye hasznos, ha van, de a lázas betegnél a csípésről szóló jelentés valószínűleg a csípő kullancs méretével függ össze. Az Amblyomma americanum sokkal nagyobb kullancs, mint az Ixodes scapularis, és egy felnőtt egyed csípése sokkal kevésbé valószínű, hogy figyelmen kívül hagyják. Ezzel szemben a nimfális Ixodes kullancsok könnyen összetéveszthetők a foltokkal, különösen az idősebb betegeknél, akiknek a bőrén nagyobb valószínűséggel vannak pigmentált foltok, amelyek segítenek elfedni a nimfális kullancsot. Következésképpen a kullancscsípéses történetek gyakoribbak az endémiás HME-vel rendelkező területeken, mint azokban a régiókban, ahol a HGA-t megszerzik.

A kullancscsípések megelőzése a legjobb módja e betegségek elkerülésének. Természetesen a kullancsok korai eltávolítása a rátapadást követően csökkentheti az átvitel valószínűségét, de ez nem olyan biztos, hogy olyan előnyös, mint a kullancs rátapadásának teljes elkerülése. A védőruházat és a repellens szerek kulcsfontosságúak. A ruházat permetrin alapú termékekkel, például a Permanone®-vel permetezhető be, hogy a kullancsok ne férjenek hozzá a ruházathoz. A DEET alkalmazása a szabad bőrfelületeken hatékony, akárcsak az eukaliptuszolaj egyes származékai.

Az ehrlichiae elleni vakcina kifejlesztését a külső membránfehérjék genetikai változatossága akadályozta. A közelmúltban egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy az E. chaffeensis P28 külső membránfehérjével történő immunizálás tartós T- és B-sejtválaszt eredményez, amely védelmet nyújt a kihívással szemben. Az, hogy ezt az immunogént ki lehet-e használni egy hatékony humán vakcina előállítására, még nyitott kérdés.

A kullancscsípést követő profilaktikus antibiotikum-terápia nem ajánlott rutinszerű stratégiaként.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. “The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Tartalmazza az anaplazmózis kezelésének indokoltságát a különböző kezelési csoportokban és a rendelkezésre álló bizonyítékok értékelését.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. “A kullancsok által terjesztett rickettsiális betegségek diagnózisa és kezelése: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichiosis, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recommendations and Reports. 65. kötet. 2016. pp. 1-44. (Tartalmazza a CDC ajánlásait a kullancsok által terjesztett betegségek diagnózisára és kezelésére általánosságban, valamint az Ehrlichia és Anaplasma betegségeknek szentelt speciális részekkel.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. “Intracytoplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Tizennégy PCR-rel vagy szerológiával diagnosztizált anaplazmózisos esetben vizsgálták a perifériás keneteket. Tizenegyet (78,6%) 100 granulocita megszámlálásával pozitívnak minősítettek a morulák tekintetében. Amikor 200 granulocitát vizsgáltak, mind a 14 esetet diagnosztizálták.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. “Antibiotic susceptibilities of () strains from various geographic areas in the United States”. Antimicrob Ag Chemother. 47. kötet. 2003. pp. 413-415. (Az antibiotikum-érzékenység reprezentatív vizsgálata HL-60 sejtek felhasználásával az izolátumok tenyésztésére. Ez a vizsgálat bizonyítja a doxiciklin drámai fölényét a legtöbb más antibiotikummal szemben in vitro, és további indoklást ad arra, hogy a doxiciklin legyen a választott gyógyszer.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. “Ehrlichiosis az emberben: epidemiológia, klinikai megjelenés, diagnózis és kezelés”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(471 monocytás ehrlichiosis és 700 granulocytás anaplasmosis eset klinikai jellemzőinek és szövődményeinek nagyszabású vizsgálata.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. “A korai doxiciklin kezelés jelentősége humán ehrlichiosisban”. Medicine. vol. 87. 2008. pp. 53-60. (A St. Louis-i Barnes-Jewish Kórház PCR-pozitív betegeinek retrospektív kohorszelemzése, amely a kórházi felvételt követő 24 órán belüli kezelés klinikai hatását elemzi a terápia késleltetett megkezdésével szemben.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. “Infekciók humán immunhiányos vírussal társfertőzött személyekkel és azoknál”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (Ebben a vizsgálatban a 20 közül mind a 6 halálesetet E. chaffeensis okozta, és valamennyi haláleset olyan betegeknél következett be, akiknél a CD4 limfociták száma <200/mm3 volt. Az E. ewingii által okozott 4 beteg közül csak 2 került kórházba, ami az utóbbi kórokozó kisebb virulenciájára utal.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. “A humán ehrlichiosis központi idegrendszeri manifesztációja”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (A University of Missouri Kórházból és máshonnan származó 21 olyan beteg áttekintése, akiknél CNS manifesztáció és liquorvizsgálat történt – rövid tapasztalatgyűjtemény, amely hasznos lehet az ebben a környezetben lumbálpunkciót végző szakemberek számára.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. “Emberi fertőzés Ehrlichia muris-szerű kórokozóval, Egyesült Államok, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (69 eset egyetlen, PCR-rel és szerológiával diagnosztizált és jellemzett elemzése. A kimutatott esetek éves száma a vizsgálat minden évében nőtt. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a pozitív esetek egyikében sem láttak morulákat, ami valószínűleg az Ehrlichia faj késői felismerésének tudható be.)

ICD-10-CM kódok

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Közvetlenül konvertálható: 2015 ICD-9-CM 082.49 Egyéb ehrlichiosis

A77.40: Ehrlichiosis, nem meghatározott (beleértve az anaplasmosist is)

Konvertálódik közvetlenül a következőre: 2015 ICD-9-CM 082.49 Egyéb ehrlichiosis

: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichiosis, meghatározatlan