Issues of Concern

Neurológiai gyógyszerek

A neurológiai betegségek gyógyszerei a legnagyobb teratogén potenciállal rendelkező gyógyszerek közé tartoznak. Az egyik leggyakrabban felírt gyógyszercsoport a terhes nőknél az antiepileptikumok (AED), amelyeket elsősorban a rohamok megelőzésére, de neuropátiás fájdalom, migrén és pszichiátriai rendellenességek kezelésére is alkalmaznak. Az AED-k kis dózisban kognitív zavarokat, nagyobb dózisban pedig strukturális rendellenességeket okozhatnak. A fenobarbitál, a CYP450 2B és 3A gének induktora, molekuláris szinten szabad gyököket termel és DNS-bázisok átalakulását okozza, míg makroszkópikusan növekedési zavarokat, motoros fejlődési zavarokat és magzati halálozást eredményez. A valproát a többi AED-hez képest nagyobb teratogén veszélyt jelent, és potenciálisan torzíthatja a magzat fejlődését. Szívrendellenességekhez, idegcsődefektusokhoz, domináns spina bifidához és fejlődési késéshez vezethet. Magzati valproát-szindrómát is okozhat, egy ritka klinikai állapotot, amely a valproát-expozícióhoz kapcsolódó jellegzetes arcdiszmorfizmusokból, végtagrendellenességekből, ajak- és szájpadhasadékból, valamint húgyúti rendellenességekből áll. A valproinsav teratogenitása a folsav és a hiszton-deacetiláz gátló hatásán, az embrionális keringésben való fokozott felhalmozódáson, valamint a reaktív oxigénfajok (ROS) termelésén keresztül érvényesül. A karbamazepin hasznos az epilepszia és a bipoláris zavar terhesség alatti kezelésére. A karbamazepin karbamazepin-10, 11-epoxiddá metabolizálódik, károsítja a DNS-t, és összefüggésbe hozható koponya- és arcfejlődési rendellenességekkel, rendellenes IQ-val és növekedési elmaradással. A lamotrigin, egy új antiepileptikus gyógyszer, a legbiztonságosabb hangulatstabilizálónak bizonyult a terhesség alatt, bár a magzatoknál fokozott kockázatot jelent az arcfejlődési rendellenességek, különösen az arc hasadékának kialakulására. Ha a magzat méhen belüli fenitoin expozíciót szenved el, megnő a magzati fenitoin szindróma (FHS) kialakulásának kockázata, amelyet növekedési zavar, szellemi visszamaradottság, epicanthus ráncok, hypertelorizmus és rövid orr jellemez, antevertált orrlyukakkal. A fenitoin az embrionális prosztaglandin H-szintáz által szabad gyökké bioaktiválódik, ami a DNS oxidatív károsodását eredményezi. A topiramát epilepszia és migrén kezelésére használt gyógyszer, és összefüggésbe hozták a hypospadiával és az újszülöttek szájpadhasadékával, különösen a nagyobb dózisban kapott terhes nőknél.

Az antimikrobiális gyógyszerek

Az antimikrobiális gyógyszerek a terhesség és a szoptatás alatt a legbőkezűbben felírt gyógyszerek közé tartoznak. Ezért a klinikusoknak nagy figyelmet kell tanúsítaniuk a terhes nőknek beadott gyógyszerek dózisára és típusára, az ebben az időszakban bekövetkező farmakokinetikai változások és a magzatra gyakorolt esetleges ártalmak miatt. A klóramfenikol elsősorban bakteriosztatikus gyógyszer, amely a prokarióta riboszómák 50-es alegységéhez kötődik, és így beavatkozik a fehérjeszintézisbe. A klóramfenikol magzatokra és újszülöttekre gyakorolt toxicitására vonatkozó rendelkezésre álló adatok szerint a dózissal egyenes arányban áll a csontvelő szuppresszió potenciális veszélye. Emellett a szürke baba szindróma kialakulásához vezethet, amely szindróma hasi tágulással, hányással, hipotermiával, cianózissal és a csecsemő bőrének szürke színével jellemezhető. Ez a szindróma nagy gyakorisággal fordul elő a koraszülöttek körében, mivel a klóramfenikol vese- és májmetabolizmusának (elsősorban glükuronidációjának) csökkent képessége miatt.

A tetrraciklinek és a fluorokinolonok olyan gyógyszercsoportok, amelyeket terhesség alatt kerülni kell. A kinolonok és fluorokinolonok, a baktericid antimikrobás szerek igen hatékony csoportja, a bakteriális DNS-giráz vagy a topoizomeráz IV enzim gátlásával hatnak. Vese-, szív- és központi idegrendszeri toxicitással korreláltak. A fluorokinolonok gátolják a DNS-szintézist, és esetleg szervi agenezishez vagy akár karcinogenezishez vezetnek a magzatokban. Állatkísérletek kimutatták, hogy ízületi porckárosodást idéznek elő. A magzati embrionális szöveteken végzett további vizsgálatokban, in vitro, a fluorokinolonok a végtagok fejlődésének károsodását okozták, dózisfüggően és antimikrobiális hatásuktól függően. 30S riboszómális alegységhez kötődő antimikrobás szerek bakteriosztatikus csoportjába tartozó tetraciklinek ellenjavallt terhességben a májnekrózis, csont- és foghiány miatt. A tetraciklinek számos szövetbe behatolhatnak és áthatolhatnak a méhlepényen, de nem halmozódnak fel a magzatban. Komplexet képezhetnek a kalciummal, és a szerves mátrixszal anélkül, hogy befolyásolnák a hidroxiapatit kristályát, és a csontok és fogak elszíneződését eredményezhetik. Továbbá nagy dózisban elnyomják a vázcsontok növekedését és a fogzománc hipopláziáját okozzák. a gombaellenes szerek továbbra is kihívást jelentenek a terhesség alatt felírandó gyógyszerek között, mivel az anyai farmakokinetika megváltozik. Az azolok gátolják a C14 demetiláz hatását és ezáltal az ergoszterol bioszintézisét, amely a gombák sejtmembránjának lényeges eleme. Különösen a flukonazolról kimutatták, hogy napi 400 mg-nál nagyobb adagokban vagy afölött az Antley-Bixler-szindrómához hasonló klinikai tüneteket okoz, kraniosynostosis, trapezoidocephalia és midfaciális hipoplasia formájában.

Antikoagulánsok

Kumarinszármazékok, pl., warfarin antagonizálják a K-vitamint, és gátolják a glutamil-maradékok γ-karboxilációját, csökkentve a fehérjék kalciummal való kötődési képességét. Ez a gátlás a magzati fejlődés során magyarázatot adhat a csontrendszeri rendellenességekre, az epifízis pettyes meszesedésére és az orrhypoplasiára. Az orrhipoplázia súlyosságától függően choanal atresia vagy stenosis is jelen lehet, ami légzési és táplálkozási problémákhoz vezethet. Központi idegrendszeri rendellenességek is előfordulhatnak a kumarin-antikoagulánsok adása esetén, mivel ezek átjutnak a placentán, gátolják az alvadási faktorokat, és főként intrakraniális vérzést okoznak. A magzati warfarin-szindrómához (FWS) kapcsolódó veleszületett rendellenességek kockázata különösen nagy a 6-9. terhességi héten. Pajzsmirigyellenes gyógyszerek

Az anyai pajzsmirigy túlműködést a terhesség alatt még mindig pajzsmirigyellenes gyógyszerekkel kezelik. A propiltiuracil (PTU), a metimazol (MMI) és a karbimazol gátolja a tiroglobulinban lévő tirozinmaradékok TPO által közvetített jódozását, és így akadályozza a T4 szintézisét. E szerek adását két jelentős teratogén hatással hozták összefüggésbe a magzatra; aplasia cutis és choanal/oesophagealis atresia, de az adatok továbbra is vitathatók.

A-vitamin

A-vitamin nagy dózisban szintén teratogén lehet. A terhes nő túlzott mennyiségű A-vitaminhoz juthat túlzott mennyiségű élelmiszer fogyasztásával vagy A-vitamint tartalmazó táplálékkiegészítők, illetve retinoidokat tartalmazó gyógyszerek szedésével. Nemcsak a túladagolás, hanem a hiány is okozhat embrionális rendellenességeket. A retinsav nélkülözhetetlen a korai embriogenezishez, majd a szövetek és szervek éréséhez és fejlődéséhez. Vemhes patkányoknál az A-vitamin magas dózisai idegcső-rendellenességeket okoztak, például exencephaliát, spina bifidát meningocele-vel, hydrocephalust, szemrendellenességeket és szájpadhasadékot. Emberekben is előidézhet thymus és kardiovaszkuláris rendellenességeket, például hipoplasztikus aortát és kardiovaszkuláris transzpozíciót. Hatásukat a koponya neurális crest sejtjeire és egy ismeretlen központi idegrendszeri sejtcsoportra fejtik ki. A molekula karboxilátcsoportja és oldallánca adja a retinoidok teratogén potenciáját.

Hormonális gyógyszerek

A dietilstilbesztrol (DES) egy nem szteroid ösztrogén gyógyszer, amely a hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely gátlásával hat. A DES-t három évtizeden keresztül írták fel terhes nőknek, hogy megelőzzék a terhesség elvetélését. Később a kutatások kimutatták, hogy prenatális expozíció esetén potenciálisan rákkeltő, sőt teratogén hatású lehet.A DES-nek méhen belül kitett nőknél a hüvely és a méhnyak tiszta sejtes adenokarcinómája és strukturális rendellenességek alakultak ki a nemi szervekben. Emellett a terhesség alatt DES-t kapott nők fiainál számos rendellenesség alakult ki a nemi szervekben. A DES kisebb affinitással kötődik a nemi hormonokhoz kötődő globulinhoz, mint az ösztradiol, így könnyen átjut a placentán. Továbbá a DES az ösztradiolhoz képest reaktív intermedierekké metabolizálódik, és nem kötődik az alfa-fetoproteinhez. Másrészt a túlzott androgéntermelés vagy az anabolikus-androgén szteroidok használata, például a női sportolók által, a női magzatoknál klitoromegáliát és szeméremtest-összenövést okozhat, ha az első trimeszter vége előtt adják be.

.