Issues of Concern

Neurologiske lægemidler

Medikamenter til neurologiske sygdomme er blandt de lægemidler med det højeste teratogene potentiale. En af de mest almindeligt ordinerede lægemiddelkategorier til gravide kvinder er antiepileptiske lægemidler (AED’er), der primært anvendes til at forebygge anfald, men også til neuropatiske smerter, migræne og psykiatriske lidelser. AED’er kan i lave doser forårsage kognitive defekter og i højere doser forårsage strukturelle misdannelser. Phenobarbital, der er en inducerende faktor for CYP450 2B- og 3A-generne, producerer på molekylært plan frie radikaler og forårsager omdannelse af DNA-baser, mens det makroskopisk set resulterer i nedsat vækst, motorisk udvikling og fosterdødelighed. Valproat udgør en større teratogen trussel sammenlignet med andre AED’er og kan potentielt forvride fosterets udvikling. Det kan føre til hjerteanomalier, neuralrørsdefekter, dominant spina bifida og udviklingsforsinkelse. Det kan også forårsage det føtale valproatsyndrom, en sjælden klinisk tilstand bestående af karakteristiske ansigtsdysmorfismer, der er forbundet med valproateksponering, lemabnormiteter, læbe- og ganespalte og urinvejsdefekter. Valproinsyres teratogenicitet udøves via de hæmmende virkninger af folat og histon deacetylase, gennem øget ophobning i embryonernes kredsløb samt gennem produktion af reaktive oxygenarter (ROS). Carbamazepin er nyttigt til behandling af epilepsi og bipolar lidelse under graviditet. Carbamazepin metaboliseres til carbamazepin-10,11-epoxid, beskadiger DNA og kan være forbundet med kraniofaciale defekter, unormal IQ og væksthæmning. Lamotrigin, et nyt antiepileptisk lægemiddel, er blevet etableret som det sikreste stemningsstabiliserende middel under graviditet, selv om det indebærer en øget risiko for misdannelser i ansigtet hos fostre, især ansigtsspalte. Når fosteret udsættes for phenytoin in utero, øges risikoen for at udvikle føtalt phenytoinsyndrom (FHS), der er karakteriseret ved vækstmangel, mental retardering, epikanthiske folder, hypertelorisme og en kort næse med antevertede næsebor. Phenytoin bliver bioaktiveret af embryonalt prostaglandin H-syntase til et frit radikal, hvilket resulterer i oxidativ skade på DNA. Topiramat er et lægemiddel, der anvendes til epilepsi og migræne, og det er blevet sammenkoblet med hypospadier og mundspaltninger hos nyfødte, især hos gravide kvinder, der fik højere doser.

Antimikrobielle lægemidler

Antimikrobielle lægemidler er blandt de mest generøst ordinerede lægemidler under graviditet og amning. Derfor bør klinikere udvise stor opmærksomhed over for dosis og type af lægemiddel, der administreres til gravide kvinder, på grund af farmakokinetiske ændringer i denne periode og den potentielle skade, de kan påføre fosteret. Chloramphenicol er først og fremmest et bakteriostatisk lægemiddel, der binder sig til 50s-underenheden af prokaryote ribosomer og således forstyrrer proteinsyntesen. Ifølge de foreliggende data om chloramphenicols toksicitet for fostre og nyfødte børn er der en potentiel risiko for knoglemarvsundertrykkelse i direkte forhold til dosis. Det kan også føre til udvikling af grå baby-syndromet, et syndrom, der er karakteriseret ved abdominal dilatation, opkastning, hypotermi, cyanose og grå farve på barnets hud. Dette syndrom har en høj prævalens blandt for tidligt fødte børn på grund af deres nedsatte evne til renal- og levermetabolisme (primært glucuronidering) af chloramphenicol.

Tetracykliner og fluoroquinoloner er lægemiddelkategorier, der bør undgås under graviditet. Kinoloner og fluorkinoloner, en meget effektiv gruppe af bakteriedræbende antimikrobielle stoffer, virker ved at hæmme bakteriernes DNA-gyrase eller topoisomerase IV-enzym. De har været forbundet med nyre-, hjerte- og centralnervesystemtoksicitet. Fluorokinoloner hæmmer DNA-syntesen og kan muligvis føre til organagenese eller endog carcinogenese hos fostre. Dyreforsøg har vist, at de fremkalder skader på ledbrusk. I yderligere undersøgelser udført på fosterembryonalt væv in vitro forårsagede fluorkinoloner en dosisafhængig og antimikrobielt betinget forringelse af lemmernes udvikling. tetracykliner, en bakteriostatisk gruppe af antimikrobielle stoffer, der binder til den 30S ribosomale underenhed, er kontraindiceret under graviditet på grund af levernekrose, knogle- og tanddefekter. Tetracykliner kan trænge ind i flere væv og krydse placenta, men ophobes ikke i fosteret. De kan danne et kompleks med calcium og den organiske matrix uden at påvirke hydroxyapatitkrystallen og kan resultere i misfarvning af knogler og tænder. I høje doser undertrykker de desuden knoglevækst i skelettet og forårsager hypoplasi af tandemaljen. svampemidler er fortsat en vanskelig type medicin, der skal ordineres under graviditet, da den maternelle farmakokinetik ændres. Azoler hæmmer virkningen af C14-demethylase og dermed biosyntesen af ergosterol, som er et væsentligt element i svampes cellemembraner. Især fluconazol har vist sig at forårsage, i doser på mere end 400 mg pr. dag eller derover, kliniske manifestationer svarende til Antley-Bixlers syndrom med kraniosynostose, trapezoidocefali og midtansigtshypoplasi.

Anticoagulantia

Coumarinderivater, f.eks, warfarin, antagoniserer vitamin K og hæmmer γ-carboxylering af glutamylrester, hvilket reducerer proteinbindingsevnen med calcium. Denne hæmning under fosterudviklingen kunne forklare de skeletmæssige abnormiteter, den stiplede forkalkning af epifysen og den nasale hypoplasi. Afhængigt af sværhedsgraden af den nasale hypoplasi kan der også forekomme choanalatresi eller stenose, hvilket kan føre til åndedræts- og ernæringsproblemer. Misdannelser i centralnervesystemet kan også forekomme ved indgift af antikoagulation med coumariner, da de krydser placenta, hæmmer koagulationsfaktorer og hovedsagelig forårsager intrakranielle blødninger. Risikoen for medfødte handicaps i forbindelse med føtalt warfarinsyndrom (FWS) er særlig høj i løbet af de 6-9 gestationsuger. Antithyroidmedicin

Maternel hyperthyroidisme behandles stadig med antithyroidmedicin under graviditeten. Propylthiouracil (PTU), methimazol (MMI) og carbimazol hæmmer den TPO-medierede iodering af tyrosinrester i thyroglobulin og hindrer således syntesen af T4. Indgift af disse midler er blevet forbundet med to betydelige teratogene virkninger på fostre; aplasia cutis og choanal/esophageal atresi, men dataene er fortsat omdiskuterede.

Vitamin A

Vitamin A kan i store doser også være teratogent. En gravid kvinde kan få en for stor mængde A-vitamin ved at spise for meget mad eller ved at tage kosttilskud med A-vitamin eller lægemidler, der indeholder retinoider. Ikke kun overdosering, men også mangel på dem kan forårsage fostermisdannelser. Retinsyre er afgørende for den tidlige embryogenese og efterfølgende for modning og udvikling af væv og organer. Høje doser A-vitamin til drægtige rotter forårsagede neuralrørsdefekter, f.eks. eksencephali, spina bifida med meningocele, hydrocephalus, øjenmisdannelser og ganespalte. Hos mennesker kan det også fremkalde thymianormaliteter og kardiovaskulære abnormiteter, f.eks. hypoplastisk aorta og kardiovaskulær transposition. Deres virkning bliver udøvet på de kraniale neurale crestceller og en ukendt cellegruppe i centralnervesystemet. Molekylets carboxylatgruppe og sidekæde giver retinoiderne deres teratogene potens.

Hormonel medicinering

Diethylstilbestrol (DES) er et ikke-steroidalt østrogenlægemiddel, der virker ved at hæmme den hypothalamisk-hypofyse-gonadal akse. DES blev ordineret til gravide kvinder i tre årtier for at forebygge graviditetsaborter. Forskning viste senere, at det potentielt kunne være kræftfremkaldende eller endog teratogent ved prænatal eksponering. kvinder, der blev udsat for DES in utero, udviklede klarcelle adenocarcinom i skeden og livmoderhalsen og strukturelle anomalier i kønsorganerne. Desuden udviklede sønnerne af kvinder, der fik DES under graviditeten, adskillige abnormiteter i kønsorganerne. DES har en lavere affinitet til at binde sig til kønshormonbindende globulin end østradiol, så det kan let passere placenta. DES undergår desuden en metabolisme til reaktive mellemprodukter i forhold til østradiol, og det binder ikke til alfa-fetoprotein. På den anden side kan overdreven androgenproduktion eller brug af anabole-androgene steroider, f.eks. af kvindelige atleter, medføre, at kvindelige fostre udvikler klitoromegali og labial fusion, hvis de indgives før slutningen af første trimester.