Como seria de esperar, a maioria destes 50 ensaios clínicos são ensaios de fase inicial, principalmente ensaios de Fase I concebidos para avaliar a tolerabilidade e segurança e não para avaliar a eficácia como os ensaios de fase posterior. Dos 50 ensaios suportados pela CIRM, 36 são de Fase I ou Fase I/II, que são ensaios que podem integrar o planeamento e a transição da Fase I para a Fase II. A maioria dos ensaios da Fase I apoiados pelo CIRM são concebidos para inscrever um pequeno número de participantes, variando de 6 a 18 pacientes, mas existem alguns ensaios com 57, 112 ou mesmo 156 pacientes alvo. Alguns dos ensaios apoiados pelo CIRM progrediram para a Fase II e quatro iniciaram o recrutamento da Fase III. Estes últimos ensaios são o ensaio BrainStorm Cell Therapeutics (NY, EUA) para esclerose lateral amiotrófica, o ensaio Medeor Therapeutics (CA, EUA) para doença renal e um dos ensaios Humacyte (NC, EUA) duas terapias candidatas para insuficiência renal.

Dois ensaios da Fase III foram encerrados. Caladrius Biosciences (NJ, EUA) terminou os testes durante um ensaio de Fase III para uma terapia experimental para o câncer de pele melanoma, aparentemente por razões comerciais. Além disso, a ImmunoCellular Therapeutics (CA, EUA) suspendeu o seu ensaio de Fase III de uma terapêutica para o cancro cerebral do glioblastoma, alegadamente por falta de razões financeiras. Como os ensaios da Fase III têm de inscrever um maior número de doentes do que as fases anteriores, são muito mais caros. Muitos produtos de investigação soltam nesta fase, por vezes descritos como o “vale da morte”, devido às despesas financeiras e devido à dificuldade de inscrever um número suficiente de pacientes. Mesmo que o CIRM receba um segundo turno de financiamento pelos eleitores, faltar-lhe-ão os recursos para subscrever totalmente a Fase III dos ensaios clínicos que apoiou anteriormente e precisará de uma parceria de outros financiadores.

CIRM investiu no trabalho com células estaminais conduzido tanto por instituições académicas como por pequenas empresas de biotecnologia na Califórnia. Embora 91% de todo o financiamento da CIRM até agora tenha sido alocado para instituições acadêmicas, um número substancial dos ensaios clínicos apoiados pela CIRM está sendo conduzido por pequenas empresas de biotecnologia. A CIRM concedeu subsídios ou empréstimos a 16 dessas empresas para a realização de ensaios clínicos com células-tronco e seis dessas empresas receberam apoio da CIRM para a realização de dois ensaios clínicos.

Embora a campanha para a Proposta 71 tenha enfatizado a necessidade de ter financiamento público para desenvolver terapêutica a partir de células-tronco embrionárias humanas, apenas cinco dos ensaios clínicos que a CIRM apoiou até o momento testaram terapias candidatas derivadas de células-tronco embrionárias humanas. Nenhum dos ensaios clínicos apoiados pela CIRM está ainda a avaliar terapias candidatas desenvolvidas a partir de células estaminais pluripotentes humanas que foram desenvolvidas pela primeira vez após o referendo.

O primeiro ensaio clínico financiado pela CIRM em 2011 foi o ensaio Fase I da Geron Corporation para avaliar o GRNOPC1, uma terapia candidata derivada de células estaminais embrionárias humanas para o tratamento de lesões graves da medula espinhal. No entanto, após cinco pacientes terem sido injetados, aparentemente sem qualquer efeito adverso grave ou evidência de rejeição imunológica do GRNOPC1, mesmo após a retirada do medicamento imunossupressor, a Geron suspendeu o estudo. Em uma declaração, a empresa alegou que sua decisão foi motivada pela escassez de capital e condições econômicas incertas e não pela falta de promessa de terapias com células-tronco. O então recém-nomeado Diretor Geral da Geron, que aparentemente tinha um conjunto de prioridades diferente do seu predecessor, indicou que a empresa tinha decidido se concentrar em suas novas terapias oncológicas, que estavam mais avançadas no desenvolvimento. A Geron acabou por vender as suas pesquisas sobre células estaminais e propriedade intelectual à Asterias Biotherapeutics (CA, EUA), outra pequena empresa de biotecnologia sediada na Califórnia. A Asterias também recebeu financiamento da CIRM, para o seu ensaio de Fase I/IIa com um número alargado de pacientes e aprovação da FDA dos EUA para testes em mais tipos de lesões da medula espinhal. A Asterias já tratou 25 pacientes sem efeitos colaterais graves e com alguns resultados encorajadores.

Uma outra bolsa do CIRM para uma terapia derivada de células estaminais embrionárias humanas foi para pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia para um ensaio de Fase I com uma terapêutica sendo testada para degeneração macular seca relacionada à idade, um alvo popular para pesquisadores de células estaminais pluripotentes. Dois outros prêmios foram entregues à Viacyte, Inc. (CA, EUA) pelos seus dois ensaios terapêuticos para a diabetes tipo 1. Viacyte está actualmente a testar uma terapêutica derivada de células estaminais embrionárias humanas para substituir as células beta perdidas em pessoas com diabetes. A terapêutica está sendo administrada inserindo-a em uma pequena bolsa que é transplantada sob a pele do paciente para protegê-lo do sistema imunológico.

Pode se perguntar por que a CIRM, que foi ostensivamente estabelecida para promover a pesquisa com células-tronco embrionárias, tem apoiado tão poucos ensaios clínicos com células-tronco pluripotentes. Minhas discussões informais com a equipe da CIRM em junho de 2018 afirmaram que a CIRM tem estado aberta, mesmo entusiasmada, a financiar pesquisas e ensaios clínicos com terapias desenvolvidas a partir de células-tronco embrionárias humanas quando lhe é dada a oportunidade de fazê-lo. Dados os seus recursos, a CIRM tem sido capaz de financiar todas as propostas promissoras submetidas à consideração, e aparentemente a esmagadora maioria destas propostas tem sido para terapias candidatas desenvolvidas a partir de células estaminais adultas, muitas delas para terapias do cancro. Portanto, a explicação mais simples é que não foi dada à CIRM a opção de financiar ensaios clínicos adicionais com células-tronco pluripotentes.

A mesma proposta 71 instrui a CIRM a fazer o máximo uso dos recursos, dando prioridade à pesquisa com células-tronco com o maior potencial para terapias e curas. Nos 15 anos desde que a Proposta 71 foi adotada, houve desenvolvimentos promissores em tratamentos de câncer, edição de genes, imunoterapia e terapia gênica que não foram previstos em 2004. Muitos dos outros 45 ensaios clínicos que receberam o apoio da CIRM incorporam estas inovações. Além de utilizar células estaminais adultas de vários tipos de pacientes e doadores, algumas das quais foram geneticamente modificadas, os ensaios clínicos financiados pela CIRM também envolvem anticorpos, receptores de antígenos quiméricos (terapêutica CAR-T), um tipo de imunoterapia oncológica, proteínas, nucleases de dedos de zinco, uma engenharia enzimática de restrição artificial para sequências de DNA específicas, anticorpos monoclonais e medicamentos concebidos para melhorar ou suprimir a actividade das células.

Para fornecer alguns exemplos de terapias inovadoras que estão a ser avaliadas em ensaios clínicos apoiados pelo CIRM, a Universidade de São Francisco (CA, EUA) tem um ensaio clínico de Fase I utilizando células estaminais hematopoiéticas da medula materna para tratar bebés no útero com talassemia alfa maior, uma doença sanguínea que é quase sempre fatal. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, EUA) está a iniciar um ensaio de Fase III utilizando células estaminais mesenquimais retiradas da medula óssea do próprio paciente e modificadas em laboratório para aumentar a produção de factores neurotrópicos para apoiar e proteger os neurónios em pacientes com ELA. A Universidade da Califórnia em San Diego está a testar o anticorpo cirmtuzumab para desactivar uma proteína e assim retardar o crescimento da leucemia e torná-la mais vulnerável aos medicamentos anti-cancerígenos. A Universidade de Stanford (CA, EUA) está recrutando pacientes para um ensaio de leucemia por células B com terapia celular CAR-T que funciona isolando as células T-imunes do próprio paciente e, em seguida, geneticamente as engenhando para reconhecer uma proteína na superfície das células cancerígenas e, assim, desencadear sua destruição. Capricor, Inc. (CA, EUA) concluiu um ensaio de Fase II para pacientes com doença cardíaca associada à distrofia muscular de Duchenne, utilizando células doadoras derivadas do coração. A City of Hope (CA, EUA) está recrutando pacientes para um ensaio de Fase I no qual nucleases de zinco dos dedos modificaram células progenitoras hematopoiéticas autólogas, juntamente com doses crescentes de busalfan, serão aplicadas a pacientes com HIV/AIDS. Angiocrina Bioscience, Inc. (CA, EUA), o 50º prêmio do ensaio clínico da CIRM, planeja testar células geneticamente modificadas derivadas do sangue do cordão umbilical para ver se pode ajudar a aliviar ou acelerar a recuperação dos efeitos colaterais tóxicos da quimioterapia em pessoas submetidas a tratamento para linfoma e outros cânceres agressivos do sangue e sistemas linfáticos.

Reflexões

O que o perfil dos primeiros 50 ensaios clínicos da CIRM revela sobre o progresso no campo das células-tronco? O perfil dos ensaios clínicos apoiados pela CIRM indica que o campo de células estaminais pluripotentes se desenvolveu mais lentamente do que o previsto por muitos apoiantes da Proposta 71 em 2004, que assumiram que a pesquisa com células estaminais embrionárias humanas conduziria rapidamente à descoberta de novas terapias. Infelizmente, a publicidade em torno das células estaminais pluripotentes tem frequentemente exagerado as alegações positivas e minimizado as dificuldades de traduzir as células estaminais pluripotentes em terapias. O lento progresso do desenvolvimento da terapia genética deveria ter proporcionado uma cautela. Entre 1989 e 2015, foram concluídos 2335 ensaios clínicos de terapia genética, em curso ou em início em todo o mundo, mas só em 2012 é que a primeira terapia genética foi aprovada na UE e 2017 é que a FDA aprovou uma terapia genética para utilização nos EUA. As células estaminais embrionárias humanas foram derivadas pela primeira vez em 1998 e as células estaminais pluripotentes induzidas por humanos foram descobertas inicialmente em 2007. O primeiro ensaio clínico com células estaminais embrionárias humanas começou em 2009. Portanto, o pequeno número de terapias candidatas pluripotentes disponíveis na Califórnia não é surpreendente. No entanto, é provável que isto mude num futuro próximo.

A boa notícia é que estão a ser feitos progressos na introdução da terapêutica baseada em células estaminais pluripotentes nos ensaios clínicos, tanto na Califórnia como noutros locais. Uma análise de 2018 das tendências recentes dos ensaios clínicos baseados em células estaminais pluripotentes humanas documentou 29 destes ensaios com terapêutica derivada de células estaminais embrionárias humanas que têm lugar em França, China, Brasil, Israel, Brasil, Reino Unido, Canadá, Coreia e EUA. Também identificou três ensaios clínicos baseados em células estaminais pluripotentes induzidas em humanos que estavam a ser realizados no Japão, Austrália e Reino Unido. Outros ensaios com células estaminais pluripotentes começaram no ano passado, vários dos quais utilizam células estaminais pluripotentes induzidas, incluindo ensaios no Japão para uma variedade de aplicações e um ensaio na UC San Diego Health utilizando células estaminais pluripotentes induzidas para a terapia do cancro do cólon . O Japão, que tem um esquema de aprovação condicional para produtos de medicina regenerativa, concedeu uma aprovação condicional para um produto de tratamento com células-tronco induzidas .

Análise de todas as concessões ativas da CIRM a partir de junho de 2019 a partir da lista em seu site indica que a CIRM tem muitos projetos de pesquisa com células-tronco pluripotentes em seu pipeline. A CIRM divide suas categorias de financiamento em várias categorias, dependendo do estágio de desenvolvimento. Dos projetos em fase de descoberta inicial financiados pela CIRM em janeiro de 2019, nove estavam utilizando células-tronco adultas, nove estavam utilizando células-tronco pluripotentes induzidas, três estavam explorando terapias com células-tronco embrionárias humanas, um projeto envolvia programação direta e a abordagem de uma equipe de pesquisa era combinar células-tronco embrionárias humanas e hastes pluripotentes induzidas. Somados, 13 dos 23 projetos na fase de descoberta inicial estavam explorando terapias potenciais desenvolvidas a partir de células-tronco pluripotentes.

A próxima fase de avanço da pesquisa, a fase de descoberta da busca, tinha um perfil semelhante. Oito das bolsas utilizaram alguma forma de células-tronco adultas, mas houve um maior número de projetos explorando aplicações de células-tronco pluripotentes. Nesta categoria foram propostas oito terapias derivadas de células-tronco embrionárias humanas. Outros sete patrocinadores estavam explorando terapias candidatas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas enquanto três combinavam os dois tipos de células-tronco pluripotentes. As outras iniciativas em fase de descoberta foram a investigação da aplicação de anticorpos monoclonais, clusters beta enriquecidos encapsulados, nanopartículas e programação directa.

CIRM-suportados por projectos de investigação de tradução terapêutica foram igualmente divididos entre aqueles que utilizavam células estaminais adultas e células estaminais pluripotentes. Os números foram quatro projetos de células-tronco adultas, duas iniciativas derivadas de células-tronco embrionárias humanas e duas que utilizaram células-tronco pluripotentes induzidas por humanos.

Projetos pré-clínicos em estágio tardio, presumivelmente no limiar da obtenção da aprovação do FDA, foram divididos igualmente entre projetos de células-tronco adultas e pluripotentes. Aqui, os números foram duas aplicações de células-tronco adultas e uma de células-tronco embrionárias humanas e células-tronco pluripotentes humanas.

Conclusão

Agora 15 anos após a adoção da Proposta 71, a CIRM está se preparando para pedir ao povo da Califórnia mais US$5 bilhões para apoiar o desenvolvimento do campo de células-tronco. Se a CIRM receber um segundo turno de financiamento dos eleitores da Califórnia em 2020, estará bem posicionada para continuar seu papel de liderança no campo das células-tronco. Além disso, será capaz de desempenhar um papel central em trazer uma série de terapias com células-tronco baseadas em pluripotência através do processo de ensaios clínicos e esperamos que pelo menos algumas delas recebam aprovação da FDA.