În 2004, alegătorii din California au aprobat Propunerea 71 , Inițiativa de cercetare și vindecare a celulelor stem din California, care a autorizat 3 miliarde de dolari pentru finanțarea cercetării în domeniul celulelor stem. Susținătorii măsurii au pledat pentru ca măsura să dispună de resursele necesare pentru a accelera furnizarea de tratamente și leacuri pe bază de celule stem pentru pacienții cu nevoi medicale nesatisfăcute, în special pentru a finanța cercetarea pe celule stem embrionare, care nu primea suficiente fonduri federale. Institutul de Medicină Regenerativă din California (CIRM) a fost înființat pentru a administra fondurile. CIRM a utilizat fondurile din obligațiuni pentru a acorda granturi și împrumuturi cercetătorilor, instituțiilor și companiilor din California pentru cercetare fundamentală, programe de formare, dezvoltarea infrastructurii și sprijinirea testelor clinice. Această finanțare a lansat California în primele locuri în domeniul științei celulelor stem. CIRM are în prezent aproximativ 300 de programe active de celule stem în portofoliul său, iar cercetătorii finanțați de CIRM au publicat peste 3000 de articole în reviste științifice .

Aproximativ o cincime din cheltuielile CIRM până în prezent, 647 de milioane de dolari SUA din ianuarie 2019, a fost dedicată sprijinirii studiilor clinice, parte a portofoliului translațional al CIRM, care se extinde rapid . Cele mai multe dintre aceste granturi și împrumuturi au fost acordate în ultimii 3 ani. Un total de 33 de studii au fost adăugate între 2015 și 2018, iar 100,5 milioane USD au fost investite numai în 2018 , deoarece CIRM a încercat să accelereze testarea terapiilor cu celule stem candidate înainte de a se întoarce în fața alegătorilor în 2020 pentru o reînnoire a finanțării de 5 miliarde USD. Investiția în studiile clinice necesare pentru autorizarea de către FDA din SUA a comercializării terapiei reflectă conștientizarea de către CIRM a faptului că testarea terapiilor pe bază de celule este mult mai complexă decât cea a medicamentelor cu molecule mici pe bază chimică și că costurile ridicate asociate studiilor depășesc resursele centrelor medicale academice și ale companiilor biofarmaceutice mici care se angajează în cercetarea pe celule stem . Mai mult, complexitatea testării produselor biologice candidate pe bază de celule stem sporește incertitudinile și riscurile inerente testelor clinice timpurii, mai ales că majoritatea acestor terapii sunt primele teste clinice la om.

În mai 2011, CIRM a finanțat primul său studiu clinic, care a fost, de asemenea, primul test la om al unei terapii dezvoltate din celule stem embrionare umane. Aproximativ 7,5 ani mai târziu, în decembrie 2018, Consiliul de administrație al CIRM a aprobat finanțarea celui de-al 50-lea studiu clinic al său . Acest articol analizează aceste 50 de studii clinice pentru a evalua prioritățile CIRM. Având în vedere rolul central al CIRM în domeniul celulelor stem pluripotente, profilul studiilor oferă, de asemenea, o oportunitate de a evalua progresul în domeniul celulelor stem.

Profilul primelor 50 de studii clinice ale CIRM

Cele 50 de studii clinice inițiale ale CIRM au acoperit 10 domenii de boli diferite . Cel mai mare număr de studii a fost pentru terapii candidate pentru cancere de sânge, alte boli ale sângelui și cancere solide. Împreună, aceste trei categorii reprezintă puțin mai mult de jumătate din toate studiile clinice asistate de CIRM. Distribuția domeniilor de boală ale celor 50 de studii clinice este următoarea: cancere de sânge 19%, alte boli ale sângelui 19%, cancere solide 14%, aplicații neurologice 12%, afecțiuni renale 8%, diabet, boli cardiace, afecțiuni oculare și HIV-SIDA, fiecare 6% și boli osoase 4% . Tabelul 1 oferă o imagine de ansamblu a primelor 50 de studii CIRM, detaliind instituția căreia i s-a acordat subvenția, domeniul de boală, tipul de celule de interes și faza studiului.

După cum era de așteptat, majoritatea acestor 50 de studii clinice sunt studii în fază incipientă, în principal studii de fază I, concepute pentru a evalua tolerabilitatea și siguranța și nu pentru a evalua eficacitatea, așa cum fac studiile din stadii ulterioare. Dintre cele 50 de studii susținute de CIRM, 36 sunt fie de fază I, fie de fază I/II, adică studii care pot integra planificarea și tranziția de la faza I la faza II. Majoritatea studiilor de fază I sprijinite de CIRM sunt concepute pentru a înrola un număr mic de participanți, variind între 6 și 18 pacienți, dar există câteva studii care vizează până la 57, 112 sau chiar 156 de pacienți. Câteva dintre studiile susținute de CIRM au trecut la faza II și patru au început recrutarea pentru faza III. Aceste din urmă studii sunt studiul BrainStorm Cell Therapeutics (NY, SUA) pentru scleroza laterală amiotrofică, studiul Medeor Therapeutics (CA, SUA) pentru boli renale și unul dintre cele două terapii candidate ale Humacyte (NC, SUA) pentru insuficiența renală.

Două studii de fază III au fost închise. Caladrius Biosciences (NJ, SUA) a încetat testarea în timpul unui studiu de fază III pentru o terapie experimentală pentru melanomul cutanat, aparent din motive comerciale. De asemenea, ImmunoCellular Therapeutics (CA, SUA) a suspendat studiul de fază III al unui tratament pentru cancerul cerebral glioblastom, se pare că din lipsă de motive financiare. Deoarece studiile de fază III trebuie să înroleze un număr mai mare de pacienți decât fazele anterioare, acestea sunt mult mai costisitoare. Multe produse experimentale eșuează în această etapă, descrisă uneori ca fiind „valea morții”, din cauza cheltuielilor financiare și a dificultății de a înrola un număr suficient de pacienți. Chiar dacă CIRM primește o a doua rundă de finanțare din partea alegătorilor, nu va avea resursele necesare pentru a finanța integral faza a III-a a studiilor clinice pe care le-a sprijinit anterior și va avea nevoie de un parteneriat din partea altor finanțatori.

CIRM a investit în lucrări pe celule stem efectuate atât de instituții academice, cât și de mici companii de biotehnologie din California. Deși 91% din toate finanțările CIRM de până acum au fost alocate instituțiilor academice , un număr substanțial de studii clinice sprijinite de CIRM sunt efectuate de mici companii de biotehnologie. CIRM a acordat subvenții sau împrumuturi la 16 astfel de companii pentru a efectua studii clinice cu celule stem, iar șase dintre aceste companii au primit sprijin din partea CIRM pentru a efectua două studii clinice.

Deși campania pentru Propunerea 71 a subliniat necesitatea de a avea finanțare publică pentru a dezvolta terapii din celule stem embrionare umane, doar cinci dintre studiile clinice pe care CIRM le-a sprijinit până în prezent au testat terapii candidate derivate din celule stem embrionare umane. Niciunul dintre studiile clinice sprijinite de CIRM nu evaluează până în prezent terapii candidate dezvoltate din celule stem pluripotente induse umane, care au fost dezvoltate pentru prima dată după referendum.

Primul studiu clinic finanțat de CIRM în 2011 a fost studiul de fază I al Geron Corporation pentru evaluarea GRNOPC1, o terapie candidată derivată din celule stem embrionare umane pentru tratamentul leziunilor grave ale măduvei spinării. Cu toate acestea, după ce cinci pacienți au fost injectați, aparent fără ca vreunul dintre ei să sufere efecte adverse grave sau să prezinte dovezi de respingere imunitară a GRNOPC1 chiar și după retragerea medicamentului imunosupresor, Geron a întrerupt studiul. Într-o declarație, compania a susținut că decizia sa a fost motivată de penuria de capital și de condițiile economice incerte și nu de lipsa de promisiune a terapiilor cu celule stem. Directorul general al Geron, numit recent, care se pare că avea alte priorități decât predecesorul său, a indicat că societatea a decis să se concentreze pe noile sale terapii împotriva cancerului, care se aflau într-un stadiu mai avansat de dezvoltare. În cele din urmă, Geron și-a vândut cercetările în domeniul celulelor stem și proprietatea intelectuală către Asterias Biotherapeutics (CA, SUA), o altă companie mică de biotehnologie cu sediul în California. Asterias a primit, de asemenea, finanțare de la CIRM, pentru studiul său de fază I/IIa cu un număr mai mare de pacienți și aprobarea din partea FDA din SUA pentru testarea pe mai multe tipuri de leziuni ale măduvei spinării. Asterias a tratat până acum 25 de pacienți fără efecte secundare grave și cu unele rezultate încurajatoare .

O altă subvenție CIRM pentru o terapie derivată din celule stem embrionare umane a fost acordată cercetătorilor de la Universitatea din California de Sud pentru un studiu de fază I cu un tratament testat pentru degenerescența maculară uscată legată de vârstă, o țintă populară pentru cercetătorii de celule stem pluripotente. Alte două premii au fost acordate companiei Viacyte, Inc. (CA, SUA) pentru cele două studii terapeutice pentru diabetul de tip 1. Viacyte testează în prezent un tratament derivat din celule stem embrionare umane pentru a înlocui celulele beta pierdute la persoanele cu diabet. Terapia este administrată prin introducerea acesteia într-o mică pungă care este transplantată sub pielea pacientului pentru a o proteja de sistemul imunitar.

S-ar putea întreba de ce CIRM, care a fost înființat în mod evident pentru a promova cercetarea cu celule stem embrionare, a sprijinit atât de puține studii clinice cu celule stem pluripotente. Discuțiile mele informale cu personalul CIRM din iunie 2018 au afirmat că CIRM a fost deschis, chiar entuziast, în ceea ce privește finanțarea cercetării și a studiilor clinice cu terapii dezvoltate din celule stem embrionare umane, atunci când a avut ocazia să facă acest lucru. Având în vedere resursele sale, CIRM a fost în măsură să finanțeze toate propunerile promițătoare depuse pentru examinare și, aparent, majoritatea covârșitoare a acestor propuneri au fost pentru propuneri terapeutice candidate dezvoltate din celule stem adulte, multe dintre ele pentru terapii împotriva cancerului. Așadar, cea mai simplă explicație este că CIRM nu a primit opțiunea de a finanța studii clinice suplimentare cu celule stem pluripotente.

De asemenea, Propunerea 71 instruiește CIRM să utilizeze la maximum resursele, acordând prioritate cercetării pe celule stem cu cel mai mare potențial pentru terapii și tratamente . În cei 15 ani de la adoptarea Propunerii 71, au avut loc evoluții promițătoare în tratamentele împotriva cancerului, editarea genelor, imunoterapia și terapia genică, care nu au fost anticipate în 2004. Multe dintre celelalte 45 de studii clinice care beneficiază de sprijinul CIRM încorporează aceste inovații. Pe lângă utilizarea de celule stem adulte de diferite tipuri provenite de la pacienți și donatori, dintre care unele au fost modificate genetic, studiile clinice finanțate de CIRM implică, de asemenea, anticorpi, receptori antigenici chimici (terapii CAR-T), un tip de imunoterapie împotriva cancerului, proteine, nucleaze cu deget de zinc, o enzimă de restricție artificială care are ca țintă secvențe specifice de ADN, anticorpi monoclonali și medicamente concepute fie pentru a spori, fie pentru a suprima activitatea celulelor.

Pentru a oferi câteva exemple de terapii inovatoare care sunt evaluate în cadrul studiilor clinice sprijinite de CIRM, Universitatea din San Francisco (California, SUA) are un studiu clinic de fază I care utilizează celule stem hematopoietice din măduva sanguină a mamei pentru a trata bebelușii din uter cu alfa talasemie majoră, o tulburare de sânge care este aproape întotdeauna fatală. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, SUA) începe un studiu de fază III care utilizează celule stem mezenchimale prelevate din măduva osoasă a pacienților și modificate în laborator pentru a stimula producția de factori neurotropici pentru a susține și proteja neuronii la pacienții cu SLA. Universitatea California din San Diego testează anticorpul cirmtuzumab pentru a dezactiva o proteină și, astfel, a încetini creșterea leucemiei și a o face mai vulnerabilă la medicamentele anticancerigene. Universitatea Stanford (California, SUA) recrutează pacienți pentru un studiu privind leucemia canceroasă cu celule B cu terapie celulară CAR-T, care funcționează prin izolarea propriilor celule imunitare T ale pacientului și apoi prin ingineria genetică a acestora pentru a recunoaște o proteină de pe suprafața celulelor canceroase și a declanșa astfel distrugerea acestora. Capricor, Inc. (CA, SUA) a finalizat un studiu de fază II pentru pacienții cu afecțiuni cardiace asociate cu distrofia musculară Duchenne, utilizând celule de donator derivate din inimă. City of Hope (CA, SUA) recrutează pacienți pentru un studiu de fază I în cadrul căruia celulele progenitoare stem hematopoietice autologe modificate cu nucleaze cu deget de zinc, împreună cu doze crescânde de busalfan, vor fi aplicate pacienților cu HIV/SIDA. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, SUA), cel de-al 50-lea studiu clinic acordat de CIRM, plănuiește să testeze celule modificate genetic derivate din sângele din cordonul ombilical pentru a vedea dacă acestea pot ajuta la atenuarea sau accelerarea recuperării de la efectele secundare toxice ale chimioterapiei la persoanele care urmează un tratament pentru limfom și alte tipuri de cancer agresiv al sângelui și al sistemului limfatic.

Reflecții

Ce relevă profilul primelor 50 de studii clinice ale CIRM cu privire la progresul în domeniul celulelor stem? Profilul studiilor clinice sprijinite de CIRM indică faptul că domeniul celulelor stem pluripotente s-a dezvoltat mai lent decât au anticipat mulți susținători ai propunerii 71 din 2004, care au presupus că cercetarea în domeniul celulelor stem embrionare umane va duce rapid la descoperirea de noi terapii. Din păcate, publicitatea din jurul celulelor stem pluripotente a exagerat adesea afirmațiile pozitive și a minimizat dificultățile legate de transformarea celulelor stem pluripotente în terapii. Progresul lent al dezvoltării terapiei genice ar fi trebuit să constituie un avertisment. Între 1989 și 2015, 2335 de studii clinice de terapie genică au fost finalizate, în curs de desfășurare sau în curs de inițiere la nivel mondial, dar abia în 2012 a fost aprobată prima terapie genică în UE și în 2017 FDA a aprobat o terapie genică pentru utilizare în SUA . Celulele stem embrionare umane au fost obținute pentru prima dată în 1998, iar celulele stem pluripotente induse umane au fost descoperite inițial în 2007. Primul studiu clinic cu celule stem embrionare umane a început în 2009. Prin urmare, numărul mic de terapii candidate bazate pe pluripotenți disponibile în California nu este surprinzător. Cu toate acestea, este probabil ca acest lucru să se schimbe în viitorul apropiat.

Veștile bune sunt că se înregistrează progrese în ceea ce privește introducerea în testele clinice a terapiilor bazate pe celule stem pluripotente atât în California, cât și în alte părți. O analiză din 2018 a tendințelor recente ale studiilor clinice bazate pe celule stem pluripotente umane a documentat 29 de astfel de studii cu produse terapeutice derivate din celule stem embrionare umane care au loc în Franța, China, Brazilia, Brazilia, Israel, Marea Britanie, Canada, Coreea și SUA. De asemenea, a identificat trei studii clinice bazate pe celule stem pluripotente umane induse care se desfășurau în Japonia, Australia și Regatul Unit . În ultimul an au început și alte studii cu celule stem pluripotente, dintre care mai multe utilizează celule stem pluripotente induse, inclusiv studii în Japonia pentru o varietate de aplicații și un studiu la UC San Diego Health care utilizează celule stem pluripotente induse pentru terapia cancerului de colon . Japonia, care are o schemă de aprobare condiționată pentru produsele de medicină regenerativă, a acordat o aprobare condiționată unui produs de tratament cu celule stem induse .

Analiza tuturor granturilor CIRM active din iunie 2019 din lista de pe site-ul său indică faptul că CIRM are multe proiecte de cercetare cu celule stem pluripotente în curs de desfășurare. CIRM își împarte categoriile de finanțare în mai multe categorii, în funcție de stadiul de dezvoltare. Dintre proiectele aflate în stadiul de descoperire inițială finanțate de CIRM în ianuarie 2019, nouă foloseau celule stem adulte, nouă foloseau celule stem pluripotente induse, trei explorau terapii cu celule stem embrionare umane, un proiect a implicat programarea directă, iar abordarea unei echipe de cercetare a fost de a combina celule stem embrionare umane și celule stem pluripotente induse. Adăugate împreună, 13 din cele 23 de proiecte aflate în etapa de descoperire inițială explorau potențiale terapii dezvoltate din celule stem pluripotente.

Următoarea etapă de avansare a cercetării, etapa de descoperire a cercetărilor, a avut un profil similar. Opt dintre granturi au utilizat o anumită formă de celule stem adulte, dar a existat un număr mai mare de proiecte care explorau aplicații ale celulelor stem pluripotente. În această categorie au existat opt terapii propuse derivate din celule stem embrionare umane. Alți șapte sponsori au explorat terapii candidate din celule stem pluripotente induse, în timp ce trei au combinat cele două tipuri de celule stem pluripotente. Celelalte inițiative în stadiul de descoperire a questurilor investigau aplicarea anticorpilor monoclonali, a clusterelor beta îmbogățite încapsulate, a nanoparticulelor și a programării directe.

Proiectele de cercetare în domeniul translației terapeutice sprijinite de ICRM au fost împărțite în mod egal între cele care utilizează celule stem adulte și celule stem pluripotente. Cifrele au fost patru proiecte cu celule stem adulte, două inițiative derivate din celule stem embrionare umane și două care utilizează celule stem pluripotente induse umane.

Proiectele preclinice în stadiu avansat, probabil în pragul solicitării aprobării FDA, au fost în mod similar împărțite în mod egal între proiectele cu celule stem adulte și cele cu celule stem pluripotente. Aici, cifrele au fost două aplicații de celule stem adulte și câte una de celule stem embrionare umane și de celule stem pluripotente induse umane.

Concluzie

Acum, la 15 ani de la adoptarea Propunerii 71, CIRM se pregătește să ceară poporului californian încă 5 miliarde de dolari SUA pentru a sprijini dezvoltarea domeniului celulelor stem. Dacă CIRM primește o a doua rundă de finanțare din partea alegătorilor din California în 2020, va fi bine plasat pentru a-și continua rolul de lider în domeniul celulelor stem. Mai mult decât atât, va putea juca un rol central în aducerea unei serii de terapii pe bază de celule stem pluripotente prin procesul de testare clinică și, sperăm, ca cel puțin unele dintre ele să primească aprobarea FDA.