Holmes foi medalhista no Torneio Qualificatório da PGA Tour 2005. Ele empatou em décimo lugar em seu primeiro PGA Tour, começando no Sony Open 2006 no Havaí e em fevereiro daquele ano ganhou o FBR Open, fazendo dele o golfista mais rápido a alcançar $1,000,000 em ganhos na carreira no PGA Tour. Foi seu quinto torneio como profissional e seu quarto no PGA Tour.

Após esta vitória sua forma caiu, e isto continuou em 2007 quando ele fez apenas 2 top ten finalizações e terminou o ano em 118º lugar na lista de dinheiro.

Em 3 de fevereiro de 2008, Holmes ganhou o FBR Open para a segunda vitória no Tour de sua carreira e também conquistou o título do torneio pela segunda vez em três anos. Começando a rodada final com uma vantagem de quatro tiros, no 18º tee ele estava um tiro atrás de Phil Mickelson. Holmes fez birdie no 18º buraco para forçar um play-off e depois derrotou Mickelson no primeiro buraco do playoff (o 18º), fazendo um putt de birdie de 1,80m depois de um drive de 359 jardas. Esta vitória levou Holmes ao 62º lugar no Ranking Oficial Mundial de Golfe. Em 2008, Holmes alcançou a 42ª posição no OWGR.

Estilo de jogo

Holmes, juntamente com outros novatos de 2006 como Camilo Villegas e Bubba Watson, é conhecido por bater a bola em longas distâncias, com mais de 300 jardas (312,7 jardas, classificando-o como o número 2 em distância de condução, apenas 6 jardas atrás do líder, Watson). Como tal, ele joga percursos batendo rotineiramente no seu condutor o mais longe possível, reminiscente da filosofia “Grip it and Rip It” de John Daly, e usando a sua vantagem de distância para o colocar mais perto do green e em posição para uma cunha ou ferro curto para o green. Embora o estilo de jogo não seja novo, muitos críticos têm reclamado que o estilo de J.B. Holmes introduziu uma nova onda de golfistas dedicados a esmagar a bola o mais longe possível, auxiliados pelo mais novo equipamento de golfe oferecido pelas empresas de clubes de golfe e a cortar a bola do rough para o green, eliminando efetivamente o efeito equalizador que o esporte do golfe geralmente proporciona aos jogadores mais curtos e precisos.

2008 Ryder Cup

Na Ryder Cup 2008, Holmes derrotou o europeu Søren Hansen 2&1 durante os jogos de domingo de solteiros para levar os Estados Unidos a um ponto de conquistar a Ryder Cup. Jim Furyk derrotaria mais tarde Miguel Ángel Jiménez no 17º buraco para conquistar a Ryder Cup. Holmes e outro companheiro de equipa da Ryder Cup, Kenny Perry, foram nomeados Kentuckians of the Year for 2008 pela revista Kentucky Monthly.

Brain surgery

Após disparar um 80 na primeira ronda, Holmes retirou-se do Campeonato PGA de 2011 em Agosto. Ele vinha lidando com sintomas de vertigem há vários meses e acabou sendo diagnosticado com defeitos estruturais no cerebelo conhecidos como malformações de Chiari. Ele foi submetido a uma cirurgia cerebral em 1 de setembro de 2011 e, cerca de um mês depois, os médicos descobriram que Holmes era alérgico ao adesivo usado na placa de titânio na base do seu crânio. Ele foi transportado de sua casa no Kentucky para Johns Hopkins em Baltimore para outra cirurgia. Holmes voltou ao PGA Tour no final de Janeiro de 2012 no Farmers Insurance Open.

2012-15: Recuperação e regresso

Após a cirurgia ao cérebro, Holmes participou em 26 eventos em 2012. Lesões no cotovelo e tornozelo limitaram-no a seis eventos do PGA Tour em 2013 e não voltou a jogar até ao Torneio Dunlop Phoenix no Japan Golf Tour. Holmes satisfez sua extensão médica através dos ganhos no Zurich Classic de Nova Orleans, em 2014, terminando o T11. Ele precisaria de um T63 no Campeonato Wells Fargo para ganhar a entrada no Campeonato de Jogadores de 2014 através dos pontos da FedEx Cup. Holmes obteria sua primeira vitória em seis anos, recuperaria seu status de Tour na temporada 2015-2016 e passaria do 242º para o 68º lugar no Ranking Oficial Mundial de Golfe. A vitória também garantiu a entrada de Holmes no Campeonato PGA 2014 no Valhalla Golf Club em Louisville, Kentucky.

Em Fevereiro de 2015, Holmes perdeu num playoff de quatro homens no Open de Seguros de Agricultores. Ele foi co-líder após a etapa de 54 buracos com Harris English, mas só pôde jogar uma partida de nível-par final para entrar na repescagem. No primeiro buraco de playoff, Holmes fez um birdie para passar para o segundo buraco de playoff com Jason Day, depois de o English e Scott Stallings terem sido eliminados com pars. No segundo buraco de playoff do par-três, Holmes voou o green e não conseguiu descer em dois do “back rough”, deixando o Day com dois putts de 15 pés para a vitória.

Na primeira ronda do Campeonato WGC-Cadillac, Holmes disparou um 62 para um total de 10 abaixo do par para liderar por quatro pancadas após o primeiro dia. A sua ronda incluiu oito birdies e uma águia para empatar o recorde do torneio. Holmes manteve a liderança após a segunda ronda, apesar de um one-over-par 73. Ele liderou por duas tacadas no fim de semana e abriu uma vantagem de cinco tacadas após 70 na terceira rodada, que incluiu um hole-in-one no quarto buraco do par-3. No entanto, a sua vantagem tinha passado pelo sexto buraco da última ronda, depois de ter feito três dos seus seis buracos iniciais. Holmes jogou o resto da sua ronda em par par e iria disparar um 75 para terminar um atrás do vencedor Dustin Johnson. O seu segundo lugar levou Holmes ao 19º lugar no ranking mundial, a sua melhor colocação de sempre.

2018

Em Janeiro de 2018, Holmes foi criticado pelos seus colegas profissionais das redes sociais depois de ter levado quatro minutos e dez segundos para o 18º buraco na última ronda do Farmers Insurance Open. Holmes precisava de uma águia para entrar na repescagem, mas acabou por se deitar. Holmes disse mais tarde que ficou “chocado” com a reação negativa ao incidente, comentários que provocaram outra reação. No entanto, o colega profissional Justin Thomas defendeu Holmes, dizendo que ele teria feito exactamente o mesmo se estivesse na sua posição.

2019

Em 17 de Fevereiro de 2019, Holmes ganhou o Genesis Open, a sua quinta vitória no PGA Tour e a primeira em quase quatro anos. Holmes superou um défice de quatro pancadas na ronda final para terminar uma pancada à frente do líder de 54 buracos Justin Thomas, no final de uma maratona de 34 buracos no dia final. O momento crucial que ocorreu no 13º buraco durante a ronda final, quando Holmes acumulou um putt de 12 pés e Thomas falhou dois putts curtos, resultando num bogey duplo.

Holmes partilhou a liderança de 36 buracos no Open Championship de 2019 em Royal Portrush com o irlandês Shane Lowry. Holmes atirou em rondas de abertura de 66-68 para um total de 8 abaixo. No entanto, ele não conseguiu fazer isso no fim-de-semana, disparando 69-87 para cair para um empate em 67º.

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