Holmes fue medallista en el Torneo de Clasificación del PGA Tour de 2005. Empató en el décimo puesto en su primera salida del PGA Tour en el Sony Open de 2006 en Hawái y en febrero de ese año ganó el FBR Open, convirtiéndose en el golfista más rápido en alcanzar 1.000.000 de dólares de ganancias en su carrera en el PGA Tour. Fue su quinto torneo como profesional y el cuarto en el PGA Tour.

Después de esta victoria, su estado de forma decayó, y esto continuó en 2007 cuando hizo sólo 2 top ten y terminó el año en el puesto 118 en la lista de dinero.

El 3 de febrero de 2008, Holmes ganó el FBR Open para la segunda victoria en el Tour de su carrera y también capturó el título del torneo por segunda vez en tres años. Al comenzar la ronda final con una ventaja de cuatro golpes, en el tee del 18 estaba a un golpe de Phil Mickelson. Holmes hizo un birdie en el 18 para forzar el desempate y luego derrotó a Mickelson en el primer hoyo de desempate (el 18) al hacer un putt de seis pies para birdie después de un drive de 359 yardas. Con esta victoria, Holmes se situó en el puesto 62 de la Clasificación Mundial Oficial de Golf. En 2008, Holmes alcanzó el puesto 42 del OWGR, el más alto de su carrera.

Estilo de juego

Holmes, junto con otros novatos de 2006 como Camilo Villegas y Bubba Watson, es conocido por golpear la bola a largas distancias, por encima de las 300 yardas (312,7 yardas, lo que le sitúa en el puesto número 2 en distancia de drive, a sólo 6 yardas del líder, Watson). Como tal, juega los campos golpeando rutinariamente su driver tan lejos como puede, lo que recuerda a la filosofía de John Daly de «Agarrarlo y Arrancarlo», y utilizando su ventaja de distancia para ponerlo más cerca del green y en posición para un wedge o un hierro corto al green. Aunque el estilo de juego no es nuevo, muchos críticos se han quejado de que el estilo de J.B. Holmes ha dado paso a una nueva ola de golfistas dedicados a golpear la bola lo más lejos posible, ayudados por los nuevos equipos de golf ofrecidos por las compañías de palos de golf, y a sacar la bola del rough hacia el green, eliminando eficazmente el efecto igualador que el deporte del golf suele ofrecer a los golpeadores más cortos y precisos.

Copa Ryder 2008

En la Copa Ryder 2008, Holmes derrotó a Søren Hansen de Europa 2&1 durante los partidos individuales del domingo para poner a Estados Unidos a un punto de conseguir la Copa Ryder. Más tarde, Jim Furyk derrotaría a Miguel Ángel Jiménez en el hoyo 17 para cerrar la Copa Ryder. Holmes y otro compañero de la Ryder Cup, Kenny Perry, fueron nombrados «Kentuckians of the Year» en 2008 por la revista Kentucky Monthly.

Cirugía cerebral

Después de hacer 80 golpes en la primera ronda, Holmes se retiró del PGA Championship de 2011 en agosto. Llevaba varios meses con síntomas de vértigo y finalmente se le diagnosticaron defectos estructurales en el cerebelo conocidos como malformaciones de Chiari. Se sometió a una cirugía cerebral el 1 de septiembre de 2011 y, aproximadamente un mes después, los médicos descubrieron que Holmes era alérgico al adhesivo utilizado en la placa de titanio palmeada en la base del cráneo. Fue trasladado por aire desde su casa en Kentucky a Johns Hopkins en Baltimore para otra cirugía. Holmes regresó al PGA Tour a finales de enero de 2012 en el Farmers Insurance Open.

2012-15: Recuperación y regreso

Después de la cirugía cerebral, Holmes jugó en 26 eventos en 2012. Las lesiones de codo y tobillo le limitaron a seis eventos del PGA Tour en 2013 y no volvió a jugar hasta el Torneo Dunlop Phoenix del Japan Golf Tour. Holmes satisfizo su extensión médica a través de las ganancias en el Zurich Classic de Nueva Orleans de 2014, terminando T11. Necesitaría un T63 en el Wells Fargo Championship para conseguir la entrada en el Players Championship 2014 a través de los puntos de la FedEx Cup. Holmes conseguiría su primera victoria en seis años, recuperó su estatus en el Tour hasta la temporada 2015-2016 y pasó del puesto 242 al 68 en el Ranking Mundial Oficial de Golf. La victoria también le valió a Holmes la entrada en el Campeonato de la PGA de 2014 en el Valhalla Golf Club de Louisville, Kentucky.

En febrero de 2015, Holmes perdió en un desempate a muerte súbita de cuatro hombres en el Farmers Insurance Open. Mantenía un coliderato tras la etapa de 54 hoyos con Harris English, pero solo pudo tirar una ronda final de par para entrar en el desempate. En el primer hoyo de desempate, Holmes hizo un birdie para pasar al segundo hoyo de desempate con Jason Day, después de que English y Scott Stallings fueran eliminados con pares. En el segundo hoyo de desempate, de par tres, Holmes voló el green y no pudo bajar en dos desde el rough de atrás, dejando a Day con dos putts desde 15 pies para la victoria.

En la primera ronda del WGC-Cadillac Championship, Holmes tiró un 62 para un total de 10-bajo par para liderar por cuatro golpes después del primer día. Su ronda incluyó ocho birdies y un eagle para empatar el récord del torneo. Holmes mantuvo su liderazgo después de la segunda ronda, a pesar de un 73 sobre par. El fin de semana se inició con una ventaja de dos golpes y se abrió un hueco de cinco tras un 70 en la tercera ronda, que incluyó un hoyo en uno en el cuarto hoyo de par 3. Sin embargo, su ventaja se esfumó en la sexta ronda. Sin embargo, su ventaja se esfumó en el sexto hoyo de la ronda final, después de hacer tres bogeys en los seis primeros hoyos. Holmes jugó el resto de su ronda en par y llegó a tirar un 75 para terminar uno detrás del ganador Dustin Johnson. Su subcampeonato llevó a Holmes al puesto 19 de la clasificación mundial, su mejor posición hasta la fecha.

2018

En enero de 2018, Holmes fue criticado por sus compañeros profesionales en las redes sociales después de tardar cuatro minutos y diez segundos en su segundo golpe al hoyo 18 en la ronda final del Farmers Insurance Open. Holmes necesitaba un eagle para entrar en el desempate, pero finalmente se quedó tirado. Holmes dijo más tarde que estaba «sorprendido» por la reacción negativa al incidente, comentarios que provocaron otra reacción. Su compañero Justin Thomas defendió a Holmes, sin embargo, diciendo que habría hecho exactamente lo mismo si hubiera estado en su posición.

2019

El 17 de febrero de 2019, Holmes ganó el Genesis Open, su quinta victoria en el PGA Tour y la primera en casi cuatro años. Holmes superó una desventaja de cuatro golpes en la ronda final para terminar con un golpe de ventaja sobre el líder de los 54 hoyos, Justin Thomas, al final de una maratoniana jornada final de 34 hoyos. El momento crucial ocurrió en el hoyo 13 durante la ronda final, cuando Holmes embocó un putt de par de 12 pies y Thomas falló dos putts cortos, lo que resultó en un doble bogey.

Holmes compartió el liderazgo de 36 hoyos en el Open Championship 2019 en Royal Portrush con el irlandés Shane Lowry. Holmes disparó rondas de apertura de 66-68 para un total de ocho bajo. Sin embargo, no pudo conseguirlo en el fin de semana, disparando 69-87 para caer a un empate en el puesto 67.