Holmes był medalistą turnieju kwalifikacyjnego PGA Tour 2005. Zremisował na dziesiątym miejscu w swoim pierwszym starcie w PGA Tour podczas Sony Open 2006 na Hawajach, a w lutym tego samego roku wygrał FBR Open, dzięki czemu stał się najszybszym golfistą, który osiągnął 1 000 000 dolarów w zarobkach w karierze w PGA Tour. Był to jego piąty turniej w roli profesjonalisty i czwarty w PGA Tour.

Po tym zwycięstwie jego forma spadła, co trwało również w 2007 roku, kiedy to ukończył tylko 2 turnieje w pierwszej dziesiątce i zakończył rok na 118 miejscu na money list.

3 lutego 2008 roku, Holmes wygrał FBR Open, odnosząc drugie zwycięstwo w swojej karierze, a także zdobył tytuł w turnieju po raz drugi w ciągu trzech lat. Rozpoczynając rundę finałową z czterema strzałami przewagi, na 18. tee był jeden strzał za Phil Mickelson. Holmes zaliczył 18-tego birdie, aby wymusić play-off, a następnie pokonał Mickelsona na pierwszym dołku play-off (18-tym), wykonując sześciostopowego birdie putta po 359-jardowym drive’ie. Dzięki temu zwycięstwu Holmes awansował na 62. miejsce w Oficjalnym Światowym Rankingu Golfowym. W 2008 roku, Holmes osiągnął career-high 42nd w OWGR.

Style of play

Holmes, wraz z kolegami 2006 debiutantów, takich jak Camilo Villegas i Bubba Watson, jest znany z uderzania piłki na duże odległości, w ponad 300 jardów (312,7 jardów, ranking go numer 2 w odległości jazdy, tylko 6 jardów za liderem, Watson). W związku z tym, gra on na polu golfowym, uderzając driverem tak daleko, jak tylko może, co przypomina filozofię Johna Daly’ego „Grip it and Rip It”, i wykorzystując przewagę odległości, aby zbliżyć się do greenu i znaleźć się w pozycji do uderzenia wedge’em lub short ironem. Podczas gdy styl gry nie jest nowy, wielu krytyków skarżyło się, że styl J.B. Holmesa zapoczątkował nową falę golfistów poświęconych rozbijaniu piłki tak daleko, jak tylko mogą, wspomaganych przez nowszy sprzęt golfowy oferowany przez firmy klubów golfowych i hacking piłkę z rough na green, skutecznie eliminując wyrównujący efekt, że sport golfowy zwykle daje krótsze, dokładne uderzenia.

2008 Ryder Cup

W 2008 Ryder Cup, Holmes pokonał Europy Søren Hansen 2&1 podczas niedzielnych meczów singlowych, aby doprowadzić Stany Zjednoczone w ciągu jednego punktu z klinczu Ryder Cup. Jim Furyk pokonał później Miguela Ángela Jiméneza na 17 dołku, aby zakończyć Puchar Rydera. Holmes i inny kolega z drużyny Ryder Cup, Kenny Perry, zostali nazwani Kentuckians of the Year for 2008 przez magazyn Kentucky Monthly.

Chirurgia mózgu

Po strzelaniu 80 w pierwszej rundzie, Holmes wycofał się z 2011 PGA Championship w sierpniu. Miał do czynienia z objawami zawrotów głowy przez kilka miesięcy i ostatecznie zdiagnozowano wady strukturalne w móżdżku znane jako malformacje Chiari. Holmes przeszedł operację mózgu 1 września 2011 roku, a około miesiąc później lekarze odkryli, że Holmes był uczulony na klej użyty na tytanowej płytce u podstawy czaszki. Został przetransportowany samolotem z domu w Kentucky do Johns Hopkins w Baltimore na kolejną operację. Holmes wrócił do PGA Tour w końcu stycznia 2012 roku w Farmers Insurance Open.

2012-15: Odzyskanie i powrót

Po operacji mózgu, Holmes grał w 26 wydarzeniach w 2012 roku. Kontuzje łokcia i kostki ograniczyły go do sześciu wydarzeń PGA Tour w 2013 roku i nie grał ponownie aż do Dunlop Phoenix Tournament na Japan Golf Tour. Holmes spełnił swoje medyczne przedłużenie poprzez zarobki w 2014 Zurich Classic of New Orleans, kończąc T11. Potrzebowałby T63 w Wells Fargo Championship, aby uzyskać wstęp do 2014 Players Championship poprzez punkty FedEx Cup. Holmes odniósłby swoje pierwsze zwycięstwo od sześciu lat, odzyskał status turysty na sezon 2015-2016 i przesunął się z 242. na 68. miejsce w Oficjalnym Światowym Rankingu Golfowym. Zwycięstwo również zarobił Holmes wejście do 2014 PGA Championship w Valhalla Golf Club w Louisville, Kentucky.

W lutym 2015 roku, Holmes stracił w czteroosobowym nagłej śmierci playoff na Farmers Insurance Open. Trzymał współliderem po 54-dołkowym etapie z Harris English, ale mógł tylko strzelać poziom-par rundę końcową, aby wejść do playoff. Na pierwszym dołku w playoffie Holmes wykonał birdie, aby przejść do drugiego dołka w playoffie z Jasonem Dayem, po tym jak English i Scott Stallings zostali wyeliminowani dzięki parsom. Na par-three drugi dołek playoff, Holmes poleciał na zielono i nie mógł dostać się w dwóch z tyłu rough, pozostawiając Day z dwóch puttów z 15 stóp do zwycięstwa.

W pierwszej rundzie WGC-Cadillac Championship, Holmes strzelił 62 dla łącznej 10-under-par prowadzić przez cztery uderzenia po pierwszym dniu. Jego runda zawierała osiem birdie i jednego eagle’a, dzięki czemu pobił rekord turnieju. Holmes utrzymał swoje prowadzenie po drugiej rundzie, pomimo wyniku 73 overar. Prowadził dwoma uderzeniami przed weekendem i otworzył pięciostrzałową przewagę po 70-tej rundzie w trzeciej rundzie, która zawierała hole-in-one na czwartym dołku par-3. Jednak jego przewaga stopniała przed szóstym dołkiem w ostatniej rundzie, po tym jak zamulił trzy z sześciu początkowych dołków. Holmes rozegrał resztę rundy z parzystym dołkiem i uzyskał wynik 75 punktów, plasując się o jeden za zwycięzcą Dustinem Johnsonem. Jego runner-up finish przeniósł Holmesa na 19. miejsce w światowych rankingach, jego najwyższe dotychczasowe miejsce.

2018

W styczniu 2018 roku Holmes został skrytykowany przez swoich kolegów zawodowców w mediach społecznościowych po tym, jak zajął cztery minuty i dziesięć sekund nad swoim drugim strzałem do 18. dołka w finałowej rundzie Farmers Insurance Open. Holmes potrzebował eagle’a, aby dostać się do playoffu, ale ostatecznie położył się. Holmes później powiedział, że był „zszokowany” przez negatywną reakcję na incydent, komentarze, które wywołały kolejny backlash. Fellow pro Justin Thomas bronił jednak Holmesa, mówiąc, że zrobiłby dokładnie to samo, gdyby był w jego pozycji.

2019

W dniu 17 lutego 2019 roku Holmes wygrał Genesis Open, jego piąte zwycięstwo PGA Tour i pierwsze od prawie czterech lat. Holmes pokonał cztery strzały deficytu w ostatniej rundzie, aby zakończyć jedno uderzenie przed 54-dołkowym liderem Justinem Thomasem, na koniec maratonu 34-dołkowego dnia finałowego. Kluczowy moment nastąpił na 13 dołku podczas rundy finałowej, kiedy Holmes holed 12-foot par putt i Thomas spudłował dwa krótkie putty, co spowodowało podwójne bogey.

Holmes dzielił 36-dołkowe prowadzenie w 2019 Open Championship w Royal Portrush z Irlandczykiem Shane Lowry. Holmes strzelił rundy otwarcia 66-68 na osiem pod ogółem. Jednak nie był w stanie zrobić tego w weekend, strzelając 69-87, aby spaść do remisu na 67. miejscu.

.