T cells are the circulating soldiers of our adaptive immune system, by their capacity to distinguish the fine differences between self and non-self antigens typically found on tumors. T細胞は、免疫チェックポイント阻害療法や養子T細胞療法などの最近の免疫療法における主要な標的である。 チェックポイント阻害療法では、「免疫抑制ブレーキ」を解除することにより、「疲弊」した内在性T細胞を若返らせ、有効な抗腫瘍反応を誘導するのに対し、養子T細胞療法では、十分な能力を備えたT細胞（スーパーソルジャー）を注入することにより腫瘍の治癒を図るものである。

Gurusamyらは、全身的な文献レビューとエレガントなデザインの実験により、細胞拡張、記憶様特性、低量の活性酸素種（ROS）とγH2AX（DNA損傷の読み出し）を、治療効果のある抗腫瘍T細胞の必須機能として選択しました。 研究グループは、T細胞においてこれらの表現型を充実させるため、CRISPR-Cas9を用いて、T細胞受容体（TCR）シグナル伝達の下流で持続的に活性を持つキナーゼを欠失させることに成功した。 興味深いことに、標的とした25のキナーゼのうち、p38αキナーゼの欠失が、4つの特性すべてを改善する唯一の有効な調節因子として浮上した。 彼らは、p38αの薬理学的阻害（p38αi）を適用し、T細胞の前述の表現型、特にCD8+T細胞の改善に関して、p38αiがp38αの遺伝子欠失に匹敵することを観察した。 最後に、臨床規模のヒトT細胞の迅速増殖プロトコルと、αCD19 CAR-T細胞を含む腫瘍抗原特異的T細胞の作製に、p38αiを組み込んだ。 その結果、p38αiは細胞生存率やメモリーT細胞関連マーカーを増加させ、エフェクター機能を強化することが示されました。 最も重要なことは、生体外でp38αiでプレコンディショニングしたT細胞を担癌マウスに移植すると、腫瘍の成長が著しく抑制され、マウスの生存率が向上し、臨床に関連した介入への道が開かれたことです。 p38αiは、T細胞の活性化および機能に不可欠なTCR刺激からのシグナルを伝達する重要なキナーゼであることを考えると、p38αiがどのようにT細胞の拡大およびエフェクター機能を駆動するかを明らかにすることは興味深いと思われます。 この目的のためには、TCRシグナルの下流にあるPI3K-ACT-mTORやNF-κBといった他の2つの重要なシグナル伝達経路の関与も調べる必要がある。 p38αiがCD8+T細胞に優先的に作用する理由をさらに理解することで、養子免疫療法の治療上の重要な知見が得られるかもしれない。