Las células T son los soldados circulantes de nuestro sistema inmunitario adaptativo, ejemplificado por su capacidad para distinguir las diminutas diferencias entre los antígenos propios y los no propios que suelen encontrarse en los tumores. Las células T son los objetivos principales de las recientes modalidades terapéuticas de inmunoterapia, como el bloqueo de puntos de control inmunitarios y la terapia de células T adoptivas. Mientras que el bloqueo de puntos de control, al liberar «frenos inmunosupresores», rejuvenece las células T endógenas «agotadas» para inducir respuestas antitumorales eficaces, la terapia de células T adoptiva se basa en la infusión de células T bien equipadas (supersoldados) para curar los tumores. Por ello, la forma de producir células T terapéuticamente aptas para conquistar el duro microambiente tumoral es clave para su éxito clínico.

Al realizar una revisión sistémica de la literatura y experimentos elegantemente diseñados, Gurusamy et al. seleccionaron la expansión celular, las propiedades similares a la memoria y las bajas cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) y γH2AX (un indicador de daño en el ADN) como características esenciales de las células T antitumorales terapéuticamente eficaces. Para enriquecer estos fenotipos en las células T, utilizaron CRISPR-Cas9 para eliminar quinasas con actividad sostenida en la fase de señalización del receptor de células T (TCR). Curiosamente, entre las 25 quinasas seleccionadas, la supresión de la quinasa p38α resultó ser la única modulación eficaz para mejorar las cuatro características. Aplicaron la inhibición farmacológica de la p38α (p38αi) y observaron que la p38αi fenocopiaba la deleción genética de la p38α en lo que respecta a la mejora de los fenotipos mencionados de las células T, especialmente en las células T CD8+. Por último, incorporaron p38αi en su protocolo de expansión rápida a escala clínica de células T humanas, así como en la generación de células T específicas de antígenos tumorales, incluidas las células αCD19 CAR-T. Sus resultados indicaron que la p38αi condujo a un aumento de la supervivencia celular y de los marcadores asociados a las células T de memoria, así como a una mayor función efectora. Y lo que es más importante, las células T preacondicionadas con p38αi ex vivo, al ser transferidas a ratones portadores de tumores, suprimieron notablemente el crecimiento del tumor y mejoraron la supervivencia de los ratones, allanando el camino para intervenciones clínicamente relevantes.

A pesar de estos emocionantes resultados, se necesita información adicional. Dado que p38α es una cinasa clave que transduce señales de la estimulación del TCR que son esenciales para la activación y la función de las células T, sería interesante determinar cómo p38αi impulsa la expansión de las células T y sus funciones efectoras. Para ello, debería examinarse la implicación de las otras dos vías de señalización clave, como PI3K-AKT-mTOR y NF-κB, aguas abajo de la señalización del TCR. Una mayor comprensión de por qué p38αi afecta preferentemente a las células T CD8+ puede revelar importantes conocimientos terapéuticos para la inmunoterapia adoptiva.