Méně je více pro adoptivní imunoterapii?

Lis 30, 2021
admin

Abstrakt

Inhibice p38 zvyšuje adoptivní T-buněčnou terapii tím, že činí T-buňky „zdatnějšími“

T-buňky jsou cirkulujícími vojáky našeho adaptivního imunitního systému, příkladem je jejich schopnost rozlišovat nepatrné rozdíly mezi vlastními a cizími antigeny, které se obvykle nacházejí na nádorech. T-buňky jsou primárním cílem v nedávných terapeutických modalitách imunoterapie, jako je blokáda kontrolních bodů imunity a adoptivní T-buňková terapie. Zatímco blokáda kontrolních bodů uvolněním „imunosupresivních brzd“ omlazuje „vyčerpané“ endogenní T-buňky, aby vyvolaly účinnou protinádorovou odpověď, adoptivní T-buněčná terapie se při léčbě nádorů spoléhá na infuzi dobře vybavených T-buněk (supervojáků). Proto je pro její klinický úspěch klíčové, jak vytvořit terapeuticky zdatné T-buňky, které zvítězí nad drsným nádorovým mikroprostředím.

Provedením systémového přehledu literatury a elegantně navržených experimentů Gurusamy a spol. vybrali expanzi buněk, vlastnosti podobné paměti a nízké množství reaktivních forem kyslíku (ROS) a γH2AX (údaj o poškození DNA) jako základní vlastnosti terapeuticky účinných protinádorových T-buňek. K obohacení těchto fenotypů u T buněk použili CRISPR-Cas9 k odstranění kináz s trvalou aktivitou za signalizací T buněčného receptoru (TCR). Zajímavé je, že mezi 25 cílenými kinázami se delece kinázy p38α ukázala jako jediná účinná modulace, která zlepšila všechny čtyři charakteristiky. Aplikovali farmakologickou inhibici p38α (p38αi) a pozorovali, že p38αi fenocopy genetické delece p38α s ohledem na zlepšení výše uvedených fenotypů T buněk, zejména u CD8+ T buněk. Nakonec začlenili p38αi do svého protokolu rychlé expanze lidských T buněk v klinickém měřítku a také do generace T buněk specifických pro nádorový antigen, včetně αCD19 CAR-T buněk. Jejich výsledky ukázaly, že p38αi vede ke zvýšenému přežívání buněk a markerům spojeným s paměťovými T buňkami, jakož i ke zvýšené efektorové funkci. A co je nejdůležitější, ex vivo p38αi-prekondicionované T-buňky po přenosu do myší s nádorem výrazně potlačily růst nádoru a zlepšily přežití myší, což otevírá cestu ke klinicky relevantním zásahům.

Přes tyto vzrušující výsledky je třeba získat další informace. Vzhledem k tomu, že p38α je klíčovou kinázou přenášející signály ze stimulace TCR, které jsou nezbytné pro aktivaci a funkci T buněk, bylo by zajímavé určit, jak p38αi řídí expanzi a efektorové funkce T buněk. Za tímto účelem by mělo být prozkoumáno zapojení dalších dvou klíčových signálních drah, jako jsou PI3K-AKT-mTOR a NF-κB, které následují po signalizaci TCR. Další pochopení toho, proč p38αi přednostně ovlivňuje CD8+ T buňky, může odhalit důležité terapeutické poznatky pro adoptivní imunoterapii.

Zvýrazněný článek

    1. D. Gurusamy,
    2. A. N. Henning,
    3. T. N. Yamamoto,
    4. Z. Yu,
    5. N. Zacharakis,
    6. S. Krishna,
    7. R. J. Kishton,
    8. S. K. Vodnala,
    9. A. Eidizadeh,
    10. L. Jia,
    11. C. M. Kariya,
    12. M. A. Black,
    13. R. Eil,
    14. D. C. Palmer,
    15. J. H. Pan,
    16. M. Sukumar,
    17. S. J. Patel,
    18. N. P. Restifo

    , Multifenotypový CRISPR-Cas9 screen identifikuje kinázu p38 jako cíl pro adoptivní imunoterapii. Cancer Cell 37, 818-833.e9, e9 (2020).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.