Células T são os soldados circulantes do nosso sistema imunológico adaptativo, exemplificados pela sua capacidade de distinguir as diferenças minúsculas entre os antígenos self e non-self tipicamente encontrados em tumores. As células T são os alvos principais nas recentes modalidades terapêuticas de imunoterapia, tais como o bloqueio do ponto de controlo imunitário e a terapia com células T adoptivas. Enquanto o bloqueio do ponto de controlo, ao libertar “travões imunossupressores”, rejuvenesce as células T endógenas “esgotadas” para induzir respostas antitumorais eficazes, a terapia com células T adoptivas baseia-se na infusão de células T bem equipadas (super-soldados) para curar tumores. Como tal, como produzir células T terapeuticamente adequadas para conquistar o duro microambiente tumoral é a chave para o seu sucesso clínico.

Ao realizar uma revisão sistêmica da literatura e experimentos elegantemente desenhados, Gurusamy et al. selecionaram a expansão celular, propriedades semelhantes às da memória e baixas quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS) e γH2AX (uma leitura dos danos do DNA) como características essenciais das células T antitumoral terapeuticamente eficazes. Para enriquecer estes fenótipos nas células T, eles usaram CRISPR-Cas9 para eliminar quinases com actividade sustentada a jusante da sinalização do receptor da célula T (TCR). Intrigantemente, entre as 25 quinases visadas, a eliminação de p38α kinase surgiu como a única modulação eficaz para melhorar as quatro características. Aplicaram a inibição farmacológica de p38α (p38αi) e observaram que p38αi fenocopiou a deleção genética de p38α no que diz respeito à melhoria dos fenótipos de células T acima mencionados, particularmente nas células T CD8+. Por último, incorporaram p38αi em seu protocolo de expansão rápida em escala clínica para células T humanas, assim como na geração de células T específicas de antígenos tumorais, incluindo αCD19 células CAR-T. Seus resultados indicaram que p38αi levou ao aumento da sobrevivência celular e dos marcadores de memória associados às células T, assim como ao aumento da função effector. Mais importante, as células T ex vivo p38αi-precondicionadas, ao serem transferidas para ratos portadores de tumores, suprimiram marcadamente o crescimento tumoral e melhoraram a sobrevivência do rato, abrindo caminho para intervenções clinicamente relevantes.

Embora estes resultados empolgantes, é necessária informação adicional. Dado que p38α é um dos principais transdutores cinase dos sinais de estimulação TCR que são essenciais para a ativação e função das células T, seria interessante determinar como p38αi impulsiona a expansão das células T e as funções effector. Para isso, o envolvimento das outras duas vias de sinalização chave, como PI3K-AKT-mTOR e NF-κB, a jusante da sinalização TCR, deve ser examinado. Um maior entendimento do porquê p38αi afeta preferencialmente as células T CD8+ pode revelar importantes insights terapêuticos para imunoterapia adotiva.