Le cellule T sono i soldati circolanti del nostro sistema immunitario adattativo, esemplificato dalla loro capacità di distinguere le differenze minime tra gli antigeni self e non self che si trovano tipicamente sui tumori. Le cellule T sono gli obiettivi primari nelle recenti modalità terapeutiche di immunoterapia come il blocco del checkpoint immunitario e la terapia adottiva delle cellule T. Mentre il blocco del checkpoint, rilasciando “freni immunosoppressivi”, ringiovanisce le cellule T endogene “esaurite” per indurre risposte antitumorali efficaci, la terapia adottiva con cellule T si basa sull’infusione di cellule T ben equipaggiate (super soldati) per curare i tumori. Come tale, come produrre cellule T terapeuticamente adatte a conquistare il duro microambiente tumorale è la chiave del suo successo clinico.

Eseguendo una revisione sistematica della letteratura ed esperimenti elegantemente progettati, Gurusamy et al. hanno selezionato l’espansione cellulare, le proprietà simili alla memoria, e basse quantità di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e γH2AX (una lettura del danno al DNA) come caratteristiche essenziali delle cellule T antitumorali terapeuticamente efficaci. Per arricchire questi fenotipi nelle cellule T, hanno usato CRISPR-Cas9 per eliminare le chinasi con attività sostenuta a valle della segnalazione del recettore delle cellule T (TCR). Intrigante, tra le 25 chinasi mirate, la cancellazione della chinasi p38α è risultata l’unica modulazione efficace per migliorare tutte e quattro le caratteristiche. Hanno applicato l’inibizione farmacologica della p38α (p38αi) e hanno osservato che la p38αi ha fenocopiato la delezione genetica della p38α per quanto riguarda il miglioramento dei suddetti fenotipi delle cellule T, in particolare nelle cellule T CD8+. Infine, hanno incorporato p38αi nel loro protocollo di espansione rapida su scala clinica per le cellule T umane e nella generazione di cellule T tumorali antigene-specifiche, comprese le cellule αCD19 CAR-T. I loro risultati hanno indicato che p38αi ha portato ad un aumento della sopravvivenza cellulare e dei marcatori associati alle cellule T di memoria, così come ad una migliore funzione effettrice. La cosa più importante è che le cellule T ex vivo precondizionate con p38αi, dopo il trasferimento in topi portatori di tumore, hanno notevolmente soppresso la crescita tumorale e migliorato la sopravvivenza dei topi, aprendo la strada a interventi clinicamente rilevanti.

Nonostante questi risultati entusiasmanti, sono necessarie ulteriori informazioni. Dato che p38α è una chinasi chiave che trasduce segnali dalla stimolazione del TCR che sono essenziali per l’attivazione e la funzione delle cellule T, sarebbe interessante determinare come p38αi guida l’espansione delle cellule T e le funzioni effettrici. A tal fine, dovrebbe essere esaminato il coinvolgimento delle altre due vie di segnalazione chiave come PI3K-AKT-mTOR e NF-κB, a valle della segnalazione del TCR. Un’ulteriore comprensione del perché p38αi colpisce preferenzialmente le cellule T CD8+ può rivelare importanti intuizioni terapeutiche per l’immunoterapia adottiva.