2004-ben a kaliforniai választók elfogadták a 71. javaslatot, a kaliforniai őssejtkutatási és gyógyítási kezdeményezést, amely 3 milliárd dollárt engedélyezett az őssejtkutatás finanszírozására. A támogatók azért szorgalmazták az intézkedést, hogy az őssejtes kezelések és gyógymódok gyorsabban eljussanak a kielégítetlen orvosi igényekkel rendelkező betegekhez, különösen az embrionális őssejtkutatás finanszírozása érdekében, amely nem kapott elegendő szövetségi támogatást. Az alapok kezelésére létrehozták a Kaliforniai Regeneratív Orvostudományi Intézetet (CIRM). A CIRM a kötvényalapokból támogatásokat és kölcsönöket nyújtott kaliforniai kutatóknak, intézményeknek és vállalatoknak alapkutatásokra, képzési programokra, infrastruktúra-fejlesztésre és klinikai kísérletek támogatására. Ez a finanszírozás Kaliforniát az őssejt-tudomány élvonalába emelte. A CIRM portfóliójában jelenleg mintegy 300 aktív őssejtprogram található, és a CIRM által finanszírozott kutatók több mint 3000 cikket publikáltak tudományos folyóiratokban .

A CIRM eddigi kiadásainak mintegy ötödét, 2019 januárjától 647 millió dollárt fordítottak klinikai vizsgálatok támogatására, ami a CIRM gyorsan bővülő transzlációs portfóliójának része . E támogatások és kölcsönök nagy részét az elmúlt 3 évben nyújtották. A 2015 és 2018 között összesen 33 kísérlettel bővült, és csak 2018-ban 100,5 millió USD-t fektettek be , mivel a CIRM igyekezett felgyorsítani a jelölt őssejtterápiák tesztelését, mielőtt 2020-ban visszatérne a választókhoz a finanszírozás 5 milliárd USD-s megújítása érdekében. Az amerikai FDA által a terápia forgalomba hozatalának engedélyezéséhez szükséges klinikai vizsgálatokba történő beruházás azt tükrözi, hogy a CIRM felismerte, hogy a sejtalapú terápiák tesztelése sokkal összetettebb, mint a kémiai alapú kismolekulájú gyógyszereké, és hogy a vizsgálatokkal járó magas költségek meghaladják az őssejtkutatásban részt vevő egyetemi orvosi központok és kis biofarmáciai vállalatok erőforrásait. Ráadásul az őssejt-alapú biológiai gyógyszerjelöltek tesztelésének összetettsége növeli a korai klinikai vizsgálatokban rejlő bizonytalanságokat és kockázatokat, különösen mivel e terápiák többsége az első emberen végzett klinikai vizsgálat.

2011 májusában a CIRM finanszírozta első klinikai vizsgálatát, amely egyben az emberi embrionális őssejtekből kifejlesztett terápia első emberen végzett tesztelése volt. Mintegy 7,5 évvel később, 2018 decemberében a CIRM igazgatótanácsa jóváhagyta az 50. klinikai vizsgálat finanszírozását. Ez a cikk ezt az 50 klinikai vizsgálatot elemzi, hogy értékelje a CIRM prioritásait. Tekintettel a CIRM-nek a pluripotens őssejtek területén betöltött központi szerepére, a vizsgálatok profilja lehetőséget nyújt az őssejtek területén elért haladás értékelésére is.

A CIRM első 50 klinikai vizsgálatának profilja

A CIRM első 50 klinikai vizsgálata 10 különböző betegségterületet érintett . A legtöbb vizsgálat a vérrák, egyéb vérbetegségek és szolid rákos megbetegedések terápiajelöltjeire vonatkozott. Ez a három kategória együttesen a CIRM összes támogatott klinikai vizsgálatának valamivel több mint felét teszi ki. Az 50 klinikai vizsgálat betegségterületeinek megoszlása a következő: vérrák 19%, egyéb vérbetegségek 19%, szilárd rák 14%, neurológiai alkalmazások 12%, vesebetegségek 8%, cukorbetegség, szívbetegségek, szembetegségek és HIV-AIDS 6%, csontbetegségek 4%. Az 1. táblázat áttekintést nyújt a CIRM első 50 vizsgálatáról, részletezve az intézményt, amelynek a támogatást nyújtották, a betegségterületet, az érdeklődésre számot tartó sejttípust és a vizsgálati fázist.

Amint az várható volt, az 50 klinikai vizsgálat többsége korai fázisú vizsgálat, elsősorban az I. fázisú vizsgálatok, amelyek célja a tolerálhatóság és a biztonságosság értékelése, és nem a hatékonyság értékelése, mint a későbbi fázisú vizsgálatoké. A CIRM által támogatott 50 vizsgálat közül 36 vagy I. fázisú vagy I/II. fázisú, azaz olyan vizsgálat, amely integrálni tudja a tervezést és az I. fázisból a II. fázisba való átmenetet. A CIRM által támogatott I. fázisú vizsgálatok többsége kis számú résztvevő bevonására irányul, 6 és 18 beteg között, de van néhány olyan vizsgálat, amely akár 57, 112 vagy akár 156 beteget is megcéloz. A CIRM által támogatott kísérletek közül néhány már a II. fázisba lépett, négy pedig megkezdte a III. fázisú toborzást. Ez utóbbiak a BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) amyotrófiás laterálszklerózisra irányuló kísérlete, a Medeor Therapeutics (CA, USA) vesebetegségre irányuló kísérlete és a Humacyte (NC, USA) veseelégtelenségre irányuló két terápiajelöltjének egyike.

Két III. fázisú vizsgálatot zártak le. A Caladrius Biosciences (NJ, USA) állítólag üzleti okokból leállította a vizsgálatokat a melanoma bőrrák kísérleti terápiájának III. fázisú vizsgálata során. Az ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) szintén felfüggesztette egy glioblasztóma agydaganat elleni terápiás szer III. fázisú vizsgálatát, állítólag pénzügyi okok hiányában. Mivel a III. fázisú vizsgálatokba nagyobb számú beteget kell bevonni, mint a korábbi fázisokba, sokkal drágábbak. Sok vizsgálati készítmény megfeneklik ebben a szakaszban, amelyet néha a “halál völgyének” is neveznek, a pénzügyi költségek és a megfelelő számú beteg bevonásának nehézségei miatt. Még ha a CIRM a választópolgároktól kap is egy második finanszírozási kört, nem lesz elegendő forrása a korábban támogatott klinikai kísérletek III. fázisának teljes finanszírozásához, és más finanszírozók partnerségére lesz szüksége.

A CIRM befektetett a kaliforniai akadémiai intézmények és kis biotechnológiai vállalatok által végzett őssejtekkel kapcsolatos munkába. Bár a CIRM összes eddigi finanszírozásának 91%-át akadémiai intézmények kapták, a CIRM által támogatott klinikai vizsgálatok jelentős részét kis biotechnológiai vállalatok végzik. A CIRM 16 ilyen vállalatnak nyújtott támogatást vagy kölcsönt őssejtes klinikai vizsgálatok elvégzésére, és ezek közül hat vállalat két klinikai vizsgálat elvégzésére kapott CIRM-támogatást.

Noha a 71. javaslat kampánya hangsúlyozta, hogy állami finanszírozásra van szükség az emberi embrionális őssejtekből származó terápiák kifejlesztéséhez, a CIRM által eddig támogatott klinikai vizsgálatok közül csak ötben tesztelték az emberi embrionális őssejtekből származó terápiajelölteket. A CIRM által támogatott klinikai vizsgálatok egyike sem értékel olyan terápiajelölteket, amelyeket emberi indukált pluripotens őssejtekből fejlesztettek ki, amelyeket először a népszavazás után fejlesztettek ki.

A CIRM által 2011-ben támogatott első klinikai vizsgálat a Geron Corporation I. fázisú vizsgálata volt, amely a GRNOPC1-et, egy emberi embrionális őssejtből származó, súlyos gerincvelő-sérülések kezelésére szolgáló terápiajelöltet vizsgálta. Miután azonban öt betegnek adták be az injekciót, nyilvánvalóan anélkül, hogy bármelyikük súlyos mellékhatásokat szenvedett volna el, vagy a GRNOPC1 immunrendszeri kilökődésére utaló jelek mutatkoztak volna, még az immunszuppresszív gyógyszer visszavonása után is, a Geron leállította a vizsgálatot. A vállalat közleményében azt állította, hogy döntését a tőkehiány és a bizonytalan gazdasági körülmények indokolták, nem pedig az őssejtterápiák ígéretének hiánya. A Geron akkor nemrég kinevezett vezérigazgatója, akinek nyilvánvalóan más prioritásai voltak, mint elődjének, jelezte, hogy a vállalat úgy döntött, hogy a fejlesztés előrehaladott szakaszában lévő új rákterápiáira összpontosít. A Geron végül eladta őssejtkutatását és szellemi tulajdonát az Asterias Biotherapeuticsnak (CA, USA), egy másik kis kaliforniai biotechnológiai vállalatnak. Az Asterias a CIRM-től is kapott finanszírozást a kiterjesztett betegszámú I/IIa fázisú vizsgálatához, és az amerikai FDA engedélyezte a gerincvelő-sérülések több típusának vizsgálatát. Az Asterias mostanra 25 beteget kezelt, komoly mellékhatások nélkül és néhány biztató eredménnyel.

Egy másik, emberi embrionális őssejtből származó terápiára vonatkozó CIRM-támogatást a Dél-kaliforniai Egyetem kutatói kaptak egy I. fázisú vizsgálathoz egy olyan terápiával, amelyet az időskori száraz makuladegenerációra tesztelnek, amely a pluripotens őssejtekkel foglalkozó kutatók népszerű célpontja. Két másik díjat kapott a Viacyte, Inc. (CA, USA) kapta az 1-es típusú cukorbetegséggel kapcsolatos két terápiás kísérletéért. A Viacyte jelenleg egy emberi embrionális őssejtből származó terápiás készítményt tesztel a cukorbetegek elvesztett béta-sejtjeinek pótlására. A terápiás készítményt egy kis tasakba helyezve adják be, amelyet a beteg bőre alá ültetnek be, hogy megvédjék az immunrendszertől.

Felmerülhet a kérdés, hogy a CIRM, amelyet látszólag az embrionális őssejtkutatás előmozdítására hoztak létre, miért támogatott ilyen kevés pluripotens őssejtekkel végzett klinikai vizsgálatot. A CIRM munkatársaival 2018 júniusában folytatott informális beszélgetéseim megerősítették, hogy a CIRM nyitott, sőt lelkes volt az emberi embrionális őssejtekből kifejlesztett terápiákkal végzett kutatások és klinikai vizsgálatok finanszírozására, amikor erre lehetőséget kaptak. A CIRM az erőforrásait tekintve képes volt finanszírozni minden ígéretes, megfontolásra benyújtott pályázatot, és úgy tűnik, hogy e pályázatok túlnyomó többsége felnőtt őssejtekből kifejlesztett terápiás jelöltekre vonatkozott, amelyek közül sokan rákterápiákhoz készültek. A legegyszerűbb magyarázat tehát az, hogy a CIRM nem kapott lehetőséget további pluripotens őssejtek klinikai vizsgálatainak finanszírozására.

A 71. javaslat szintén arra utasítja a CIRM-et, hogy maximálisan használja ki az erőforrásokat azáltal, hogy a terápiák és gyógymódok szempontjából legnagyobb potenciállal rendelkező őssejtkutatásokat részesíti előnyben. A 71. javaslat elfogadása óta eltelt 15 évben olyan ígéretes fejlemények történtek a rákgyógyítás, a génszerkesztés, az immunterápia és a génterápia terén, amelyekre 2004-ben még nem számítottak. A CIRM által támogatott 45 másik klinikai kísérlet közül sokan ezeket az innovációkat is magukban foglalják. A CIRM által finanszírozott klinikai vizsgálatokban a betegektől és donoroktól származó, különböző típusú felnőtt őssejtek felhasználása mellett – amelyek közül néhányat genetikailag módosítottak – antitestek, kiméra antigénreceptorok (CAR-T terápiák), egyfajta rákellenes immunterápia, fehérjék, cinkujj-nukleázok, egy mesterséges restrikciós enzim, amely célzottan specifikus DNS-szekvenciákra képes, monoklonális antitestek és a sejtek aktivitásának fokozására vagy elnyomására tervezett gyógyszerek is részt vesznek.

Hogy néhány példát említsünk a CIRM által támogatott klinikai vizsgálatokban értékelt innovatív terápiákra, a San Franciscó-i Egyetemen (Kalifornia, USA) I. fázisú klinikai vizsgálat folyik, amelyben az anya vérsejtjeiből származó vérképző őssejteket használnak az alfa-thalassemia majorban, egy szinte mindig halálos kimenetelű vérbetegségben szenvedő, méhen belüli csecsemők kezelésére. A BrainStorm Cell Therapeutics (CA, USA) a betegek saját csontvelőjéből nyert és laboratóriumban módosított mesenchymalis őssejtek felhasználásával III. fázisú vizsgálatot kezd, hogy fokozza a neurotropikus faktorok termelését az ALS-ben szenvedő betegek idegsejtjeinek támogatása és védelme érdekében. A San Diego-i Kaliforniai Egyetem a cirmtuzumab antitestet teszteli egy fehérje hatástalanítására, és ezáltal a leukémia növekedésének lassítására, valamint a leukémia rákellenes gyógyszerekkel szembeni sebezhetőbbé tételére. A Stanford Egyetem (Kalifornia, USA) betegeket toboroz egy B-sejtes rákos leukémiával kapcsolatos CAR-T sejtterápiás kísérlethez, amely úgy működik, hogy a beteg saját T-immunsejtjeit izolálják, majd genetikailag úgy módosítják őket, hogy felismerjenek egy fehérjét a rákos sejtek felszínén, és ezáltal elindítsák azok elpusztítását. Capricor, Inc. (CA, USA) befejezett egy II. fázisú vizsgálatot a Duchenne-izomdisztrófiával összefüggő szívbetegségben szenvedő betegek számára, a szívből származó donorsejtek felhasználásával. A City of Hope (CA, USA) betegeket toboroz egy I. fázisú vizsgálathoz, amelyben cinkujj-nukleázokkal módosított autológ vérképző őssejteket és növekvő dózisú busalfant alkalmaznak HIV/AIDS-ben szenvedő betegeknél. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), a CIRM 50. klinikai kísérletének díjazottja azt tervezi, hogy a köldökzsinórvérből származó, genetikailag módosított sejteket teszteli, hogy kiderüljön, segíthet-e enyhíteni vagy felgyorsítani a kemoterápia toxikus mellékhatásaiból való felépülést a limfóma és más agresszív vér- és nyirokrendszeri rákos megbetegedések miatt kezelés alatt álló embereknél.

Reflections

Mit árul el a CIRM első 50 klinikai kísérletének profilja az őssejtek területén elért fejlődésről? A CIRM által támogatott klinikai kísérletek profilja azt jelzi, hogy a pluripotens őssejtek területe lassabban fejlődik, mint azt a 71. javaslat számos támogatója várta 2004-ben, akik azt feltételezték, hogy az emberi embrionális őssejtek kutatása gyorsan új terápiák felfedezéséhez vezet majd. Sajnos a pluripotens őssejteket övező publicitás gyakran eltúlozta a pozitív állításokat, és bagatellizálta a pluripotens őssejtek terápiákba való átültetésének nehézségeit. A génterápiák fejlesztésének lassú előrehaladásának figyelmeztető jelnek kellett volna lennie. 1989 és 2015 között világszerte 2335 génterápiás klinikai vizsgálatot fejeztek be, folytattak vagy kezdeményeztek, de csak 2012-ben engedélyezték az első génterápiát az EU-ban, és 2017-ben hagyta jóvá az FDA egy génterápia alkalmazását az USA-ban. Az emberi embrionális őssejteket először 1998-ban nyerték, az emberi indukált pluripotens őssejteket pedig 2007-ben fedezték fel. Az első klinikai vizsgálat emberi embrionális őssejtekkel 2009-ben kezdődött. Ezért nem meglepő, hogy Kaliforniában kevés pluripotens alapú terápiajelölt áll rendelkezésre. Ez azonban a közeljövőben valószínűleg megváltozik.

A jó hír az, hogy a pluripotens őssejt-alapú terápiák klinikai vizsgálatokba történő bevezetése terén mind Kaliforniában, mind máshol előrelépés tapasztalható. Az emberi pluripotens őssejteken alapuló klinikai vizsgálatok legújabb tendenciáinak 2018-as elemzése 29 ilyen, emberi embrionális őssejtekből származó terápiákkal végzett vizsgálatot dokumentált, amelyek Franciaországban, Kínában, Brazíliában, Izraelben, Brazíliában, az Egyesült Királyságban, Kanadában, Koreában és az USA-ban zajlanak. Emellett három, emberi indukált pluripotens őssejteken alapuló klinikai kísérletet azonosított, amelyek Japánban, Ausztráliában és az Egyesült Királyságban folynak. Az elmúlt évben további pluripotens őssejtekkel végzett kísérletek kezdődtek, amelyek közül több is indukált pluripotens őssejteket használ, beleértve a Japánban különböző alkalmazásokra végzett kísérleteket és a San Diego-i Kaliforniai Egészségügyi Központban indukált pluripotens őssejteket vastagbélrák terápiájára használó kísérletet. Japán, ahol a regeneratív gyógyászati termékek feltételes jóváhagyási rendszerrel rendelkeznek, egy indukált őssejtes kezelési terméket részesített feltételes jóváhagyásban .

A CIRM weboldalán található listából a CIRM összes aktív támogatásának 2019. júniusi elemzése azt mutatja, hogy a CIRM számos pluripotens őssejtes kutatási projektet folytat. A CIRM a fejlesztés stádiumától függően több kategóriára osztja a támogatási kategóriáit. A CIRM által 2019 januárjában finanszírozott, felfedezési szakaszban lévő projektek közül kilencben felnőtt őssejteket, kilencben indukált pluripotens őssejteket, háromban emberi embrionális őssejtekkel végzett terápiákat vizsgáltak, egy projekt közvetlen programozást tartalmazott, egy kutatócsoport megközelítése pedig az emberi embrionális őssejtek és az indukált pluripotens őssejtek kombinálása volt. Összesítve, a 23 projektből 13 a kezdeti felfedezési szakaszban a pluripotens őssejtekből kifejlesztett potenciális terápiákat vizsgálta.

A kutatás előrehaladásának következő szakasza, a kutatási felfedezési szakasz hasonló profilú volt. A támogatások közül nyolcban a felnőtt őssejtek valamilyen formáját használták fel, de nagyobb volt a pluripotens őssejtek alkalmazásait vizsgáló projektek száma. Ebben a kategóriában nyolc olyan terápiát javasoltak, amely emberi embrionális őssejtekből származik. További hét támogató indukált pluripotens őssejtekből származó terápiajelölteket vizsgált, míg három a pluripotens őssejtek két típusát kombinálta. A többi kutatási szakaszban lévő kezdeményezés monoklonális antitestek, kapszulázott dúsított béta-klaszterek, nanorészecskék és közvetlen programozás alkalmazását vizsgálta.

A CIRM által támogatott terápiás transzlációs kutatási projektek egyenlő arányban oszlottak meg a felnőtt őssejteket és a pluripotens őssejteket használó projektek között. A számok négy felnőtt őssejtes projektet, két humán embrionális őssejtből származó kezdeményezést és két humán indukált pluripotens őssejteket használó kezdeményezést mutattak.

A feltehetően az FDA jóváhagyásának küszöbén álló késői stádiumú preklinikai projektek hasonlóan egyenlően oszlottak meg a felnőtt és pluripotens őssejtes projektek között. Itt a számok két felnőtt őssejtes és egy-egy humán embrionális őssejtes és humán indukált pluripotens őssejtes kérelmet jelentettek.

Következtetés

Most 15 évvel a 71. javaslat elfogadása után a CIRM arra készül, hogy újabb 5 milliárd dollárt kérjen a kaliforniaiaktól az őssejtek fejlesztésének támogatására. Ha a CIRM 2020-ban megkapja a kaliforniai választópolgároktól a finanszírozás második körét, akkor jó helyzetben lesz ahhoz, hogy továbbra is vezető szerepet töltsön be az őssejtek területén. Sőt, képes lesz központi szerepet játszani abban, hogy egy sor pluripotens alapú őssejtterápia átmenjen a klinikai vizsgálati folyamaton, és remélhetőleg legalább néhány közülük megkapja az FDA jóváhagyását.

A kézirat elkészítéséhez nem vett igénybe írói segítséget.