Az agonista olyan kémiai hírvivő, amely a neuronok receptorhelyeihez kötődik és aktiválja azokat, hogy választ hozzon létre. Ebben a bejegyzésben azt nézzük meg, hogy a pramipexol nevű gyógyszer a dopamin receptorhelyeinek agonistája. Mivel a dopamin összefüggésbe hozható a depresszióval, azt is megérthetjük, hogy miért lehet ez egy másik kezelési lehetőség.

A depresszió az egyik leggyakoribb pszichés zavar. A TIME magazin szerint körülbelül 16 millió amerikai szenved depresszióban (forrás). A pszichológusok évtizedek óta próbálják megérteni a depresszió okait, hogy hatásosabb megelőzéseket és kezeléseket dolgozhassanak ki.

De nemcsak a pszichológusokat érdekli a dolog – a gyógyszergyártó cégeket (más néven “big pharma”) is, hiszen ez egy több milliárd dolláros iparág. Eddig a depresszióra felírt leggyakoribb gyógyszerek a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k), mint a prozac és a zoloft. A gyógyszerek növelik a neuronok receptoraihoz kötődő szerotonin mennyiségét. Régóta tartja magát az a nézet, hogy a szerotonin alacsony szintje a depresszió egyik fő oka, ezért írják fel olyan gyakran az SSRI-ket.

• Bővebben: Ketamin:
• Bővebben:

Depresszió és dopamin

A tény az, hogy a szerotonin talán nem az egyetlen neurotranszmitter, amely a depresszióban diszfunkcionálisan működik. Egy másik bejegyzésben azt néztük meg, hogy a glutamát hogyan kapcsolódhat a depresszióhoz (bővebben itt olvashat), itt pedig a dopamin összefüggéseit vizsgáljuk meg.

Ösztönösen logikus, hogy a dopamin valamilyen kapcsolatban lehet a depresszióval. Elvégre a dopamint “az öröm kémiai anyagának” is nevezik, mivel akkor szabadul fel, amikor olyan dolgokat teszünk, amelyek aktiválják az agyunk jutalmazó rendszerét, és jól érezzük magunkat. A depresszió egyik fő tünete az anhedónia*, amelyet a DSM meghatározása szerint “…csökkent érdeklődés vagy öröm olyan ingerekre adott válaszként, amelyeket a zavar kialakulása előtt korábban jutalomként érzékeltek” (American Psychiatric Association, 2013, idézi Belujon et al. 2017 link). Például, ha valaha szerette sétáltatni a kutyáját, és ez boldoggá tette, ha anhedóniát tapasztal, az azt jelentené, hogy már nem okoz örömet a kutyasétáltatás.

*A depressziónak két fő tünete van: az anhedónia és a depressziós hangulat (Belujon et al. 2017) Talán az SSRI-k segíthetnek a depressziós hangulat kezelésében (mivel a szerotonin egy hangulatszabályozó neurotranszmitter), a pramipexol pedig segíthet az anhedónia kezelésében, mivel a dopamin válaszát utánozza.

Mi az agonista?

Az agonisták és antagonisták olyan vegyi anyagok, amelyek meghatározott neurotranszmitterek receptorhelyeihez kötődnek. Az antagonista a receptorhoz kötődik, majd megakadályozza, hogy az adott neurotranszmitter megkötődjön és jelet küldjön. Az agonista viszont a receptorhelyhez kötődik, és annak a neurotranszmitternek a hatását utánozza, amelynek receptorhelyéhez kötődik. Ne feledjük, hogy a neurotranszmisszió folyamata egy kicsit olyan, mint egy lakat és kulcs: a megfelelő neurotranszmitterek csak a megfelelő receptorhelyekhez tudnak kötődni a posztszinaptikus neuronon (lásd a képet). Tehát egy dopamin agonista (pl. a pramipexol) a dopaminhoz kötődik a dopamin receptorhelyeken, és utánozza a dopamin hatását.¹

Pramipexol: A dopamin-agonista

A pramipexol egy olyan gyógyszer, amelyet általában a Parkinson-kórban szenvedők számára írnak fel. Azért lehet hatékony a Parkinson-kór esetében, mert az alacsony dopaminszint befolyásolhatja a koordinációt és a motoros funkciókat (a Parkinson-kór egyik fő tünete). Néhány Pramipexolt szedő embernél azonban ijesztő mellékhatás volt, hogy olyan súlyos függőségek alakultak ki náluk, amelyekkel korábban nem rendelkeztek, beleértve a szerencsejátékot, a kábítószereket és még a maszturbációt is (forrás). Mivel a dopamin az élvezethez és a jutalmazáshoz kapcsolódik, talán nem meglepő, hogy a dopaminerg rendszerek stimulálása növelheti a függőség kialakulásának esélyét.

A pramipexolnak azonban egy sokkal pozitívabb és váratlanabb mellékhatása volt, hogy a Parkinson-kóros embereknél csökkent a depresszió. Ez a tény, valamint a dopamin depresszióban betöltött szerepének növekvő megértése arra késztetett néhány pszichológust, hogy elkezdjék kipróbálni a pramipexol alkalmazását a major depressziós zavar (MDD) kezelésére.

Ne feledjük, hogy a pramipexol egy dopamin agonista, tehát a dopamin receptorokhoz fog kötődni, és utánozni fogja a dopamin hatásait. Ha az alacsony dopaminszint a depresszió egyik fő oka, akkor ennek segítenie kell, mert növeli az agy dopamin rendszereinek aktivitását. Az emberek így talán újra képesek lesznek élvezni az örömteli élményeket, és az anhedónia megszűnhet.

Key Study: Pramipexole and MDD (Cusin et al. 2013)

Cél: A pramipexol hatékonyságának vizsgálata az MDD kezelésében.

Módszerek: Mint minden jó klinikai gyógyszervizsgálat, ez is egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat volt. Ez azt jelenti, hogy a 60 résztvevőt véletlenszerűen osztották el arra, hogy 8 héten keresztül pramipexolt vagy placebót szedjenek. Mind a résztvevő, mind a gyógyszerek hatását mérő kutató nem tudta, hogy a betegek melyik állapotban vannak.² Továbbá a résztvevők “kezelési rezisztensek” voltak, ami azt jelenti, hogy a múltban már próbálkoztak más kezelési formákkal (pl. SSRI-k), és azok nem váltak be. A depressziós tüneteket a MADRS kérdőívvel (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) mérték. (A teszt egy példája itt látható).

Eredmények: Az eredmények azt mutatták, hogy a pramipexol csoportban szignifikánsan csökkentek az MDD tünetei. Érdemes azonban megjegyezni, hogy a hatás “szerény” volt.”

Ezek az eredmények hasonlóak a pramipexol és a depresszió hatásáról szóló más tanulmányokhoz. Például Japánban Hori és Kunigi (2012 link) és Fawcett és munkatársai (2016 link) azt találták, hogy a pramipexol sok olyan ember esetében, akik már kipróbáltak más terápiákat, amelyek nem váltak be, hatékonyan csökkentette az MDD tüneteit.

Következtetés: A pramipexol egy lehetséges kezelés lehet az MDD-ben szenvedők számára, akiknél más frontvonalbeli gyógyszerek (pl. SSRI-k) nem jártak sikerrel.

Tesztelje magát

Hogyan jól olvasta ezt a bejegyzést?

1. Mi az agonista?
2. Miért lehet az alacsony dopaminszintű embereknél anhedónia?
3. Hogyan befolyásolja a pramipexol a dopamint?
4. Miért lehet a pramipexol hatékony a depresszió kezelésében?
5. Milyen eredményeket hozott Cusin és munkatársai vizsgálata?

Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). A dopamin rendszer diszregulációja a major depressziós zavarokban. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). A dopamin D3 / 2 receptor agonista pramipexol hosszú távú beadása növeli a dopamin és a szerotonin neurotranszmissziót a hím patkány előagyában. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat a pramipexol augmentációjára kezelés-rezisztens major depressziós zavarban. The Journal of clinical psychiatry. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

Hiroaki Hori és Hiroshi Kunugi, “The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 pages, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

¹Az, hogy a dopamin izgató vagy gátló neurotranszmitter-e, attól függ, hogy a D-receptorok közül melyikhez kötődik (D1, D2, D3 vagy D4).

²Ne feledjük, hogy egy klinikai gyógyszerkísérletben a hatás mérését végző személy nem tudja, hogy ki melyik csoportba tartozik, de a vezető kutató(k) tudni fogják (különben a kísérlet nem lenne mérhető). Ez a klip a “Friss hús” című tévéműsorból egy klinikai gyógyszerkísérlet komikus felvétele (Vigyázat: M besorolású – link).