Agonisti on kemiallinen sanansaattaja, joka sitoutuu hermosolujen reseptoripaikkoihin ja aktivoi niitä vasteen aikaansaamiseksi. Tässä viestissä tarkastelemme, miten lääke pramipeksoli on dopamiinin reseptoripaikkojen agonisti. Koska dopamiini on yhdistetty masennukseen, voimme myös ymmärtää, miksi tämä voisi olla toinen hoitovaihtoehto.

Depressio on yksi yleisimmistä psyykkisistä häiriöistä. TIME-lehden mukaan noin 16 miljoonalla amerikkalaisella on masennus (lähde). Vuosikymmenien ajan psykologit ovat yrittäneet ymmärtää masennuksen syitä, jotta he voisivat kehittää tehokkaampia ennaltaehkäisy- ja hoitokeinoja.

Mutta ei vain psykologit ole kiinnostuneita – myös lääkkeitä valmistavat yhtiöt (eli ”big pharma”) ovat kiinnostuneita, sillä kyseessä on monen miljardin dollarin teollisuus. Toistaiseksi yleisimmät masennukseen määrätyt lääkkeet ovat selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI), kuten prozac ja zoloft. Lääkkeet lisäävät serotoniinin määrää, joka sitoutuu neuronien reseptoripaikkoihin. On pitkään vallinnut käsitys, että alhainen serotoniinitaso on keskeinen syy masennukseen, minkä vuoksi SSRI-lääkkeitä määrätään niin yleisesti.

• Lue lisää: Ketamiini: Antagonisti, jota käytetään masennuksen hoidossa
• Lue lisää: Kliiniset lääketutkimukset, PTSD ja SSRI-lääkkeet

Depressio ja dopamiini

Tosiasiassa serotoniini ei ehkä olekaan ainoa hermovälittäjäaine, joka on toimintahäiriössä masennuksessa. Toisessa postauksessa tarkastelimme, miten glutamaatti saattaa liittyä masennukseen (lue lisää täältä), ja tässä tutkimme dopamiinin yhteyksiä.

Vaistimellisesti on järkeenkäypää ajatella, että dopamiinilla saattaisi olla jonkinlainen yhteys masennukseen. Dopamiinihan on saanut lempinimen ”mielihyväkemikaali”, koska sitä vapautuu, kun teemme asioita, jotka aktivoivat aivojemme palkitsemisjärjestelmän ja meille tulee hyvä olo. Yksi masennuksen tärkeimmistä oireista on anhedonia*, joka DSM:ssä määritellään ”…vähentyneeksi kiinnostukseksi tai mielihyväksi vastauksena ärsykkeisiin, jotka ennen häiriön kehittymistä koettiin palkitseviksi” (American Psychiatric Association, 2013, siteerattu Belujon ym. 2017 linkissä). Jos esimerkiksi rakastit ennen koiran ulkoiluttamista ja se teki sinut onnelliseksi, jos kokisit anhedoniaa, se tarkoittaisi, ettet enää saisi mielihyvää koiran ulkoiluttamisesta.

** Masennuksessa on kaksi keskeistä oiretta: anhedonia ja masentunut mieliala (Belujon ym. 2017) Ehkä SSRI-lääkkeet voivat auttaa masentuneen mielialan hoidossa (koska serotoniini on mielialaa säätelevä välittäjäaine) ja pramipeksoli voisi auttaa anhedoniaan, koska se jäljittelee dopamiinin vastetta.

Mikä on agonisti?

Agonistit ja antagonistit ovat kemikaaleja, jotka sitoutuvat tiettyjen välittäjäaineiden reseptorikohtiin. Antagonisti sitoutuu reseptoriin ja estää sitten kyseistä välittäjäainetta sitoutumasta ja lähettämästä signaalia. Agonisti taas sitoutuu reseptorikohtaan ja jäljittelee sen välittäjäaineen toimintaa, jonka reseptorikohtaan se sitoutuu. Muista, että neurotransmissioprosessi on vähän kuin lukko-avain: oikeat välittäjäaineet voivat sitoutua vain oikeisiin reseptoripaikkoihin postsynaptisessa neuronissa (ks. kuva). Dopamiiniagonisti (esim. pramipeksoli) siis sitoutuu dopamiinin dopamiinireseptoripaikkoihin ja jäljittelee dopamiinin vaikutusta.¹

Pramipexoli: A Dopamine Agonist

Pramipexole on lääke, jota määrätään yleisesti Parkinsonin tautia sairastaville. Se voi olla tehokas Parkinsonin tautiin, koska alhainen dopamiinitaso voi vaikuttaa koordinaatioon ja motoriikkaan (Parkinsonin taudin keskeinen oire). Joidenkin pramipeksolia käyttäneiden ihmisten pelottava sivuvaikutus oli kuitenkin se, että he kehittivät vakavia riippuvuuksia, joita heillä ei aiemmin ollut, mukaan lukien uhkapelit, huumeet ja jopa itsetyydytys (lähde). Koska dopamiini liittyy mielihyvään ja palkitsemiseen, ei liene yllättävää, että dopaminergisten järjestelmien stimuloiminen voi lisätä riippuvuusmahdollisuuksia.

Mutta positiivisempi ja yllättävämpi pramipeksolin sivuvaikutus oli se, että Parkinsonin tautia sairastavilla ihmisillä masennus väheni. Tämä tosiasia yhdessä lisääntyvän ymmärryksemme kanssa dopamiinin roolista masennuksessa on johtanut siihen, että jotkut psykologit ovat alkaneet kokeilla pramipeksolin käyttöä masennushäiriön hoidossa.

Muistakaa, että pramipeksoli on dopamiiniagonisti, joten se sitoutuu dopamiinireseptoripaikkoihin ja jäljittelee dopamiinin vaikutuksia. Jos alhaiset dopamiinitasot ovat keskeinen syy masennukseen, tämän pitäisi auttaa, koska se lisää aivojen dopamiinijärjestelmien toimintaa. Ihmiset voivat tällöin jälleen nauttia mielihyvää tuottavista kokemuksista, ja heidän anhedoniansa voi hävitä.

Tutkimuksen avain: Pramipexole and MDD (Cusin ym. 2013)

Tavoite: Testata pramipeksolin tehokkuutta MDD:n hoidossa.

Menetelmät: Kuten mikä tahansa hyvä kliininen lääketutkimus, tämä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Tämä tarkoittaa, että 60 osallistujaa satunnaistettiin ottamaan joko pramipeksolia tai lumelääkettä 8 viikon ajan. Sekä osallistuja että lääkkeiden vaikutuksia mittaava tutkija eivät tienneet, kummassa tilassa potilaat olivat.² Lisäksi osallistujat olivat ”hoitoresistenttejä”, mikä tarkoittaa, että he olivat aiemmin yrittäneet käyttää muita hoitomuotoja (esim. SSRI-lääkkeitä), eivätkä ne ole toimineet. Masennusoireita mitattiin MADRS-kyselylomakkeella (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). (Näet esimerkin testistä täältä).

Tulokset: Tulokset osoittivat, että MDD-oireet vähenivät merkittävästi pramipeksoliryhmässä. On kuitenkin syytä huomata, että vaikutukset olivat ”vaatimattomia.”

Tulokset ovat samankaltaisia kuin muissa tutkimuksissa pramipeksolin ja masennuksen vaikutuksista. Esimerkiksi Japanissa Hori ja Kunigi (2012 linkki) ja Fawcett ym. (2016 linkki) havaitsivat pramipeksolin vähentävän tehokkaasti MDD-oireita monilla ihmisillä, jotka ovat kokeilleet muita hoitomuotoja, jotka eivät ole toimineet.

Johtopäätös: Pramipeksoli voisi olla mahdollinen hoitomuoto MDD:tä sairastaville, jotka eivät ole onnistuneet muilla etulinjan lääkkeillä (esim. SSRI-lääkkeillä).

Testaa itsesi

Kuinka hyvin luit tämän viestin?

1. Mikä on agonisti?
2. Miksi ihmisillä, joilla on alhainen dopamiinitaso, saattaa esiintyä anhedoniaa?
3. Miten pramipeksoli vaikuttaa dopamiiniin?
4. Miksi pramipeksoli saattaa olla tehokas masennuksen hoito?
5. Mitkä olivat Cusin ym. tutkimuksen tulokset?

Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). Dopamiinijärjestelmän epäsäännöllisyys suurissa masennushäiriöissä. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). Dopamiini D3 / 2 -reseptoriagonistin pramipeksolin pitkäaikainen anto lisää dopamiinin ja serotoniinin neurotransmissiota urosrottien etuaivoissa. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus pramipeksolin lisäyksestä hoitoresistentissä masennushäiriössä. The Journal of clinical psychiatry. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

Hiroaki Hori ja Hiroshi Kunugi, ”The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-resistant Depression: An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 pages, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

¹Se, onko dopamiini kiihdyttävä vai estävä välittäjäaine, riippuu siitä, mihin D-reseptoreihin se sitoutuu (D1, D2, D3 vai D4).

²Muistakaa, että kliinisessä lääketutkimuksessa vaikutuksen mittauksen suorittava henkilö ei tiedä, kuka kuuluu mihinkin ryhmään, mutta johtava(t) tutkija(t) tietää(vät) sen (muuten koe ei olisi mitattavissa). Tämä pätkä tv-ohjelmasta ”Fresh Meat” on koominen otos kliinisestä lääketutkimuksesta (Varoitus: M-luokitus – linkki).