Huolenaiheet

Neurologiset lääkkeet

Neurologisten sairauksien hoitoon tarkoitetut lääkkeet kuuluvat lääkkeisiin, joilla on suurin teratogeeninen potentiaali. Yksi raskaana oleville naisille yleisimmin määrätyistä lääkeryhmistä on epilepsialääkkeet (AED-lääkkeet), joita käytetään ensisijaisesti kouristuskohtausten ehkäisyyn, mutta myös neuropaattiseen kipuun, migreeniin ja psykiatrisiin häiriöihin. AED-lääkkeet voivat pieninä annoksina aiheuttaa kognitiivisia häiriöitä ja suurempina annoksina rakenteellisia epämuodostumia. Fenobarbitaali, CYP450 2B- ja 3A-geenien indusoija, tuottaa molekyylitasolla vapaita radikaaleja ja aiheuttaa DNA:n emästen muuntumista, kun taas makroskooppisesti se johtaa heikentyneeseen kasvuun, motoriseen kehitykseen ja sikiökuolleisuuteen. Valproaatti muodostaa muihin AED-lääkkeisiin verrattuna suuremman teratogeenisen uhan ja voi mahdollisesti vääristää sikiön kehitystä. Se voi johtaa sydänanomalioihin, hermostoputken vikoihin, dominoivaan spina bifidaan ja kehityksen viivästymiseen. Se voi myös aiheuttaa sikiön valproaattioireyhtymää, harvinaista kliinistä tilaa, joka koostuu valproaattialtistukseen liittyvistä tyypillisistä kasvojen dysmorfismeista, raajojen epämuodostumista, huuli- tai suulakihalkio-oireista ja virtsateiden vioista. Valproiinihapon teratogeenisuus ilmenee folaatin ja histonideasetylaasin estävien vaikutusten kautta, lisääntyneen kertymisen kautta alkion verenkiertoon sekä reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannon kautta. Karbamatsepiini on hyödyllinen epilepsian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa raskauden aikana. Karbamatsepiini metaboloituu karbamatsepiini-10,11-epoksidiksi, vaurioittaa DNA:ta ja saattaa liittyä kallon ja kasvojen kehityshäiriöihin, epänormaaliin älykkyysosamäärään ja kasvun hidastumiseen. Lamotrigiini, uusi epilepsialääke, on todettu turvallisimmaksi mielialaa vakauttavaksi lääkkeeksi raskauden aikana, vaikka siihen liittyy lisääntynyt riski sikiön kasvojen epämuodostumiin, erityisesti kasvojen halkioon. Kun sikiö altistuu kohdussa fenytoiinille, se lisää riskiä sairastua sikiön fenytoiinioireyhtymään (FHS), jolle on ominaista kasvuhäiriö, älyllinen jälkeenjääneisyys, epikanttipoimut, hypertelorismi ja lyhyt nenä, jossa sieraimet ovat kääntyneet eteenpäin. Fenytoiini bioaktivoituu sikiön prostaglandiini H-syntaasissa vapaaksi radikaaliksi, mikä johtaa DNA:n hapettumisvaurioon. Topiramaatti on epilepsian ja migreenin hoitoon käytetty lääke, ja se on yhdistetty vastasyntyneiden hypospadiaan ja suulakihalkioihin, erityisesti raskaana olevilla naisilla, jotka ovat saaneet suurempia annoksia.

Antimikrobilääkkeet

Antimikrobilääkkeet kuuluvat raskauden ja imetyksen aikana runsaimmin määrättyihin lääkkeisiin. Näin ollen kliinisten lääkäreiden tulisi osoittaa suurta huomiota raskaana oleville naisille annettavaan lääkeannokseen ja -tyyppiin, johtuen farmakokineettisistä muutoksista tänä aikana ja mahdollisista haitoista, joita ne voivat aiheuttaa sikiölle. Ensisijaisesti kloramfenikoli on bakteriostaattinen lääke, joka sitoutuu prokaryoottisten ribosomien 50s-alayksikköön ja häiritsee siten proteiinisynteesiä. Käytettävissä olevien tietojen mukaan kloramfenikolin myrkyllisyydestä sikiöille ja vastasyntyneille on olemassa potentiaalinen vaara luuydinsuppressiosta, joka on suorassa suhteessa annokseen. Lisäksi se voi johtaa harmaan vauvan oireyhtymän kehittymiseen, oireyhtymän, jolle on ominaista vatsan laajentuminen, oksentelu, hypotermia, syanoosi ja vauvan ihon harmaa väri. Tämän oireyhtymän esiintyvyys on suuri ennenaikaisilla lapsilla, koska heillä on heikentynyt kyky kloramfenikolin munuais- ja maksametaboliaan (pääasiassa glukuronidaatioon).

Tetrasykliinit ja fluorokinolonit ovat lääkeryhmiä, joita tulisi välttää raskauden aikana. Kinolonit ja fluorokinolonit, erittäin tehokas ryhmä bakteereja tappavia mikrobilääkkeitä, vaikuttavat estämällä bakteerien DNA-gyraasia tai topoisomeraasi IV -entsyymiä. Niihin on liittynyt munuais-, sydän- ja keskushermostotoksisuutta. Fluorokinolonit estävät DNA-synteesiä ja johtavat sikiöissä mahdollisesti elinten ageneesiin tai jopa karsinogeneesiin. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että ne aiheuttavat nivelruston vaurioita. Sikiön alkion kudoksilla in vitro tehdyissä lisätutkimuksissa fluorokinolonit aiheuttivat raajojen kehityksen häiriöitä, jotka olivat annosriippuvaisia ja mikrobilääkkeistä riippuvaisia. 30S-ribosomaaliseen alayksikköön sitoutuvien mikrobilääkkeiden bakteriostaattinen ryhmä, tetrasykliinit, ovat vasta-aiheisia raskauden aikana maksanekroosin, luuston ja hampaiden vaurioiden vuoksi. Tetrasykliinit voivat tunkeutua useisiin kudoksiin ja läpäistä istukan, mutta eivät kerry sikiöön. Ne voivat muodostaa kompleksin kalsiumin ja orgaanisen matriisin kanssa vaikuttamatta hydroksiapatiittikiteeseen ja voivat aiheuttaa luiden ja hampaiden värimuutoksia. Lisäksi ne tukahduttavat suurina annoksina luuston kasvua ja aiheuttavat hammaskiilteen hypoplasiaa. sienilääkkeet ovat edelleen haastava lääkitystyyppi raskauden aikana, koska äidin farmakokinetiikka muuttuu. Atsolit estävät C14-demetylaasin toimintaa ja siten ergosterolin, sienisolujen solukalvojen olennaisen osan, biosynteesiä. Erityisesti flukonatsolin on osoitettu aiheuttavan yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla tai sitä suuremmilla annoksilla Antley-Bixlerin oireyhtymää muistuttavia kliinisiä ilmenemismuotoja, joihin kuuluu kraniosynostoosia, trapetsoidokefaliaa ja keskikasvojen hypoplasiaa.

Antikoagulantit

Kumariinijohdannaiset, esim, varfariini, antagonisoivat K-vitamiinia ja estävät glutamyylijäämien γ-karboksylaatiota, mikä vähentää proteiinien sitoutumiskykyä kalsiumiin. Tämä inhibitio sikiönkehityksen aikana voisi selittää luuston poikkeavuudet, epifyysin pistemäisen kalkkeutumisen ja nenän hypoplasian. Nenän hypoplasian vakavuudesta riippuen voi esiintyä myös kanavan atresiaa tai stenoosia, mikä johtaa hengitys- ja ruokintaongelmiin. Keskushermoston epämuodostumia voi esiintyä myös kumariiniantikoagulaation antamisen yhteydessä, koska ne läpäisevät istukan, estävät hyytymistekijöitä ja aiheuttavat pääasiassa kallonsisäisiä verenvuotoja. Sikiön varfariinioireyhtymään (FWS) liittyvien synnynnäisten vammojen riski on erityisen suuri 6-9 raskausviikon aikana. Kilpirauhaslääkkeet

Äidin kilpirauhasen liikatoimintaa hoidetaan edelleen raskauden aikana kilpirauhaslääkkeillä. Propyylitiourasiili (PTU), metimatsoli (MMI) ja karbimatsoli estävät tyreoglobuliinin tyrosiinijäämien TPO-välitteistä jodinoitumista ja estävät siten T4:n synteesiä. Näiden aineiden antamiseen on yhdistetty kaksi merkittävää teratogeenista vaikutusta sikiöön; aplasia cutis ja choanal/esofageaalinen atresia, mutta tiedot ovat edelleen kiistanalaisia.

Vitamiini A

Vitamiini A voi suurina annoksina olla myös teratogeeninen. Raskaana oleva nainen voi saada liiallisen määrän A-vitamiinia syömällä liikaa ruokaa tai ottamalla A-vitamiinia sisältäviä ravintolisiä tai retinoideja sisältäviä lääkkeitä. Paitsi yliannostus myös niiden puute voi aiheuttaa alkion epämuodostumia. Retinohappo on välttämätön varhaisessa alkionkehityksessä ja sen jälkeen kudosten ja elinten kypsymisessä ja kehityksessä. Raskaana oleville rotille annetut suuret A-vitamiiniannokset aiheuttivat hermostoputken epämuodostumia, esimerkiksi eksenkefaliaa, selkärankahalkiota, johon liittyy meningokele, vesipää, silmien epämuodostumia ja suulakihalkioita. Ihmisillä se voi myös aiheuttaa kateenkorva- ja sydän- ja verisuonipoikkeavuuksia, kuten hypoplastisen aortan ja kardiovaskulaarisen transposition. Niiden vaikutus kohdistuu kallon hermoruston soluihin ja tuntemattomaan keskushermoston soluryhmään. Molekyylin karboksylaattiryhmä ja sivuketju antavat retinoideille niiden teratogeenisen tehon.

Hormonaalinen lääkitys

Dietyylistilbestroli (DES) on ei-steroidinen estrogeenilääke, joka vaikuttaa estämällä hypotalamus-aivolisäke-gonadaaliakselia. DES:ää määrättiin raskaana oleville naisille kolmen vuosikymmenen ajan raskaudenkeskeytysten ehkäisemiseksi. Myöhemmin tehdyt tutkimukset osoittivat, että se voi mahdollisesti olla karsinogeeni tai jopa teratogeeni, jos se altistuu raskaudenaikaiselle altistumiselle.DES:lle kohdussa altistuneille naisille kehittyi emättimen ja kohdunkaulan kirkassoluinen adenokarsinooma ja sukupuolielinten rakenteellisia poikkeavuuksia. Lisäksi DES:ää raskauden aikana saaneiden naisten pojille kehittyi useita sukupuolielinten poikkeavuuksia. DES:llä on pienempi affiniteetti sitoutua sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin kuin estradiolia, joten se voi helposti läpäistä istukan. Lisäksi DES metaboloituu reaktiivisiksi välituotteiksi estradioliin verrattuna, eikä se sitoudu alfa-fetoproteiiniin. Toisaalta liiallinen androgeenituotanto tai anabolisten-androgeenisten steroidien käyttö esimerkiksi naisurheilijoilla voi aiheuttaa naispuolisille sikiöille klitoromegaliaa ja häpyhuulten sulautumista, jos niitä annetaan ennen ensimmäisen raskauskolmanneksen loppua.