Issues of Concern

Neurologické léky

Léky pro neurologická onemocnění patří mezi léky s nejvyšším teratogenním potenciálem. Jednou z nejčastěji předepisovaných kategorií léků u těhotných žen jsou antiepileptika (AED), která se používají především k prevenci záchvatů, ale také k léčbě neuropatické bolesti, migrény a psychiatrických poruch. AED mohou v nízkých dávkách způsobit kognitivní poruchy a ve vyšších dávkách způsobit strukturální malformace. Fenobarbital, induktor genů CYP450 2B a 3A, na molekulární úrovni produkuje volné radikály a způsobuje transverzi bází DNA, zatímco makroskopicky vede k poruchám růstu, motorického vývoje a úmrtnosti plodu. Valproát představuje ve srovnání s ostatními AED vyšší teratogenní hrozbu a potenciálně může narušit vývoj plodu. Může vést k srdečním anomáliím, defektům neurální trubice, dominantně k rozštěpu páteře a opoždění vývoje. Může také způsobit fetální valproátový syndrom, vzácný klinický stav sestávající z charakteristických obličejových dysmorfismů spojených s expozicí valproátu, abnormalit končetin, rtu/kloubního patra a defektů močových cest. Teratogenita kyseliny valproové se projevuje prostřednictvím inhibičních účinků folátu a histon deacetylázy, zvýšenou akumulací v embryonálním oběhu a také produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS). Karbamazepin je užitečný pro léčbu epilepsie a bipolární poruchy během těhotenství. Karbamazepin se metabolizuje na karbamazepin-10, 11-epoxid, poškozuje DNA a mohl by být spojen s kraniofaciálními defekty, abnormálním IQ a růstovou retardací. Lamotrigin, nový antiepileptický lék, byl stanoven jako nejbezpečnější stabilizátor nálady během těhotenství, ačkoli s sebou nese zvýšené riziko obličejových malformací u plodu, zejména obličejového rozštěpu. Pokud je plod vystaven in utero působení fenytoinu, zvyšuje se riziko vzniku fetálního fenytoinového syndromu (FHS), který je charakterizován růstovou nedostatečností, mentální retardací, epikantovými záhyby, hypertelorismem a krátkým nosem s předsunutými nosními dírkami. Fenytoin se bioaktivuje embryonální prostaglandin H syntázou na volný radikál, což vede k oxidačnímu poškození DNA. Topiramát je lék používaný při epilepsii a migréně a byl dáván do vzájemné souvislosti s hypospadií a rozštěpy dutiny ústní novorozenců, zejména u těhotných žen, které dostávaly vyšší dávky.

Antimikrobiální léčiva

Antimikrobiální léčiva patří mezi nejhojněji předepisované léky během těhotenství a kojení. Lékaři by proto měli projevit velkou pozornost dávce a typu léku podávaného těhotným ženám, a to vzhledem k farmakokinetickým změnám v tomto období a potenciálnímu poškození, které by mohly představovat pro plod. Chloramfenikol je především bakteriostatické léčivo, které se váže na 50. podjednotku prokaryotických ribozomů, a tím zasahuje do syntézy bílkovin. Podle dostupných údajů týkajících se toxicity chloramfenikolu pro plod a novorozence existuje potenciální nebezpečí útlumu kostní dřeně přímo úměrně dávce. Také může vést ke vzniku syndromu šedého dítěte, syndromu charakterizovaného dilatací břicha, zvracením, hypotermií, cyanózou a šedou barvou kůže dítěte. Tento syndrom má vysokou prevalenci u předčasně narozených dětí vzhledem k jejich snížené schopnosti renálního a jaterního metabolismu (především glukuronidace) chloramfenikolu.

Tetracykliny a fluorochinolony jsou kategorie léčiv, kterým je třeba se během těhotenství vyhnout. Chinolony a fluorochinolony, velmi účinná skupina baktericidních antimikrobiálních látek, působí inhibicí bakteriální DNA gyrázy nebo enzymu topoizomerázy IV. Jejich toxicita koreluje s toxicitou pro ledviny, srdce a centrální nervový systém. Fluorochinolony inhibují syntézu DNA a mohou vést k agenezi orgánů nebo dokonce ke karcinogenezi u plodů. Studie na zvířatech ukázaly, že vyvolávají poškození kloubní chrupavky. V dalších studiích provedených na embryonálních tkáních plodu in vitro způsobily fluorochinolony poškození vývoje končetin, závislé na dávce a antimikrobiální závislosti. tetracykliny, bakteriostatická skupina antimikrobiálních látek, které se vážou na ribozomální podjednotku 30S, jsou v těhotenství kontraindikovány z důvodu nekrózy jater, defektů kostí a zubů. Tetracykliny mohou pronikat do několika tkání a přecházet přes placentu, ale nehromadí se v plodu. Mohou vytvářet komplex s vápníkem a organickou matricí, aniž by ovlivňovaly krystal hydroxyapatitu, a mohou mít za následek změnu barvy kostí a zubů. Ve vysokých dávkách navíc potlačují růst kostí skeletu a způsobují hypoplazii zubní skloviny. antimykotika zůstávají náročným typem léků předepisovaných během těhotenství, protože se mění farmakokinetika matky. Azoly inhibují působení C14 demetylázy, a tím biosyntézu ergosterolu, podstatného prvku buněčných membrán hub. Zejména u flukonazolu bylo prokázáno, že v dávkách vyšších než 400 mg denně nebo vyšších způsobuje klinické projevy podobné Antley-Bixlerovu syndromu s kraniosynostózou, trapezoidocefalií a hypoplazií střední části obličeje.

Antikoagulancia

Kumarinové deriváty, např, warfarin, antagonizují vitamin K a inhibují γ-karboxylaci glutamylových zbytků, čímž snižují schopnost vazby bílkovin s vápníkem. Tato inhibice během fetálního vývoje by mohla vysvětlit abnormality skeletu, tuhovanou kalcifikaci epifýz a hypoplazii nosu. V závislosti na závažnosti nosní hypoplazie může být přítomna také choanální atrézie nebo stenóza, což vede k problémům s dýcháním a krmením. Při podávání kumarinových antikoagulancií může dojít také k malformacím centrálního nervového systému, protože procházejí placentou, inhibují srážecí faktory a způsobují především intrakraniální krvácení. Riziko vrozených postižení spojených s fetálním warfarinovým syndromem (FWS) je vysoké zejména během 6.-9. gestačního týdne. Antityreoidální léky

Hypertyreóza matky se v těhotenství stále léčí antityreoidálními léky. Propylthiouracil (PTU), methimazol (MMI) a karbimazol inhibují TPO zprostředkovanou jodaci tyrozinových zbytků v tyreoglobulinu a brání tak syntéze T4. Podávání těchto látek bylo spojeno se dvěma významnými teratogenními účinky na plod; aplasia cutis a choanální/esofageální atrézie, ale údaje zůstávají sporné.

Vitamin A

Vitamin A ve velkých dávkách může být také teratogenní. Těhotná žena může přijímat nadměrné množství vitaminu A konzumací nadměrného množství potravin nebo užíváním doplňků stravy s vitaminem A nebo léků obsahujících retinoidy. Nejen předávkování, ale i jejich nedostatek může způsobit malformace zárodku. Kyselina retinová je nezbytná pro ranou embryogenezi a následně pro zrání a vývoj tkání a orgánů. Vysoké dávky vitaminu A u březích potkanů způsobily defekty neurální trubice, například exencefalii, rozštěp páteře s meningokélou, hydrocefalus, oční malformace a rozštěp patra. U lidí může vyvolat také abnormality thymu a kardiovaskulární abnormality, jako je hypoplastická aorta a transpozice kardiovaskulárního systému. Jejich účinek se projevuje na buňkách lebečního nervového hřebene a neznámé skupině buněk centrálního nervového systému. Karboxylátová skupina a postranní řetězec molekuly dávají retinoidům jejich teratogenní účinnost.

Hormonální léčiva

Diethylstilbestrol (DES) je nesteroidní estrogenní léčivo, které působí inhibicí hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy. DES byl předepisován těhotným ženám po tři desetiletí, aby se zabránilo potratu v těhotenství. Později výzkum ukázal, že při prenatální expozici může být potenciálně karcinogenní nebo dokonce teratogenní. u žen vystavených DES in utero se vyvinul světlobuněčný adenokarcinom pochvy a děložního hrdla a strukturální anomálie pohlavního ústrojí. Kromě toho se u synů žen, které dostávaly DES během těhotenství, vyvinulo několik abnormalit pohlavního ústrojí. DES má nižší afinitu k vazbě s globulinem vázajícím pohlavní hormony než estradiol, takže může snadno procházet placentou. Kromě toho DES ve srovnání s estradiolem podléhá metabolismu na reaktivní meziprodukty a neváže se na alfa-fetoprotein. Na druhou stranu nadměrná produkce androgenů nebo užívání anabolicko-androgenních steroidů, například sportovkyněmi, může u plodů ženského pohlaví způsobit vznik klitoromegalie a splynutí pysků, pokud jsou podávány před koncem prvního trimestru.

.