2004 godkände Kaliforniens väljare Proposition 71, California Stem Cell Research and Cures Initiative, som godkände 3 miljarder dollar för att finansiera stamcellsforskning. Förespråkarna hade förespråkat åtgärden för att få resurser för att påskynda leveransen av stamcellsbehandlingar och botemedel till patienter med otillfredsställda medicinska behov, särskilt för att finansiera embryonal stamcellsforskning, som inte fick tillräcklig federal finansiering. California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) inrättades för att förvalta medlen. CIRM har använt obligationsmedlen för att ge bidrag och lån till forskare, institutioner och företag i Kalifornien för grundforskning, utbildningsprogram, utveckling av infrastruktur och stöd till kliniska prövningar. Denna finansiering har lanserat Kalifornien i toppskiktet inom stamcellsforskningen. CIRM har för närvarande cirka 300 aktiva stamcellsprogram i sin portfölj och CIRM:s finansierade forskare har publicerat över 3000 artiklar i vetenskapliga tidskrifter .

Omkring en femtedel av CIRM:s utgifter hittills, 647 miljoner US-dollar i januari 2019, har ägnats åt stöd till kliniska prövningar, en del av CIRM:s snabbt växande translationella portfölj . De flesta av dessa bidrag och lån beviljades under de senaste tre åren. Totalt 33 försök lades till mellan 2015 och 2018 och 100,5 miljoner US-dollar investerades enbart under 2018 , då CIRM försökte påskynda testningen av kandidatstamcellsterapier inför att återvända till väljarna 2020 för en förnyad finansiering på 5 miljarder US-dollar. Investeringen i de kliniska prövningar som krävs för att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ska ge tillstånd att marknadsföra terapin återspeglar CIRM:s insikt om att det är mycket mer komplicerat att testa cellbaserade terapier än kemiskt baserade småmolekylära läkemedel och att de höga kostnader som är förknippade med prövningarna ligger bortom resurserna hos de akademiska medicinska centra och små biofarmaceutiska företag som ägnar sig åt stamcellsforskning . Dessutom ökar komplexiteten i att testa stamcellsbaserade biologiska läkemedelskandidater den osäkerhet och de risker som är förknippade med tidiga kliniska prövningar, särskilt eftersom de flesta av dessa terapier är de första kliniska prövningarna på människa.

I maj 2011 finansierade CIRM sin första kliniska prövning, som också var den första prövningen på människa av en terapi som utvecklats från mänskliga embryonala stamceller. Cirka 7,5 år senare, i december 2018, godkände CIRM:s styrelse finansiering av den 50:e kliniska prövningen . I denna artikel analyseras dessa 50 kliniska prövningar för att bedöma CIRM:s prioriteringar. Med tanke på CIRM:s centrala roll inom området för pluripotenta stamceller ger profilen av försöken också en möjlighet att bedöma framstegen inom stamcellsområdet.

Profil av CIRM:s första 50 kliniska försök

CIRM:s första 50 kliniska försök omfattade 10 olika sjukdomsområden . Det största antalet försök gällde behandlingskandidater för blodcancer, andra blodsjukdomar och solida cancerformer. Tillsammans utgör dessa tre kategorier något mer än hälften av alla CIRM:s stödda kliniska prövningar. Fördelningen av sjukdomsområdena för de 50 kliniska prövningarna är följande: blodcancer 19 %, andra blodsjukdomar 19 %, solida cancerformer 14 %, neurologiska tillämpningar 12 %, njursjukdomar 8 %, diabetes, hjärtsjukdomar, ögonsjukdomar och hiv/aids 6 % vardera och skelettsjukdomar 4 %. Tabell 1 ger en översikt över CIRM:s första 50 prövningar, med uppgifter om institutionen till vilken bidraget beviljades, sjukdomsområde, celltyp av intresse och prövningsfas.

Som man kan förvänta sig är majoriteten av dessa 50 kliniska prövningar i tidig fas, i första hand fas I-prövningar som är utformade för att utvärdera tolerans och säkerhet, och inte för att bedöma effekten, vilket är fallet i senare faser av prövningarna. Av de 50 CIRM-stödda prövningarna är 36 antingen fas I eller fas I/II, vilket är prövningar som kan integrera planeringen och övergången från fas I till fas II. De flesta av de CIRM-stödda fas I-försöken är utformade för att rekrytera ett litet antal deltagare, från 6 till 18 patienter, men det finns ett fåtal försök med så många som 57, 112 eller till och med 156 patienter som målgrupp. Några av de försök som stöds av CIRM har gått vidare till fas II och fyra har påbörjat rekrytering till fas III. Dessa senare försök är BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) försök för amyotrofisk lateralskleros, Medeor Therapeutics (CA, USA) försök för njursjukdom och en av Humacytes (NC, USA) två behandlingskandidater för njursvikt.

Två fas III-försök har avslutats. Caladrius Biosciences (NJ, USA) avslutade testerna under en fas III-studie för en experimentell behandling av melanom hudcancer, förmodligen av affärsmässiga skäl. Dessutom har ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) avbrutit sin fas III-prövning av en terapi för glioblastom hjärncancer, enligt uppgift av bristande ekonomiska skäl. Eftersom fas III-försök måste omfatta ett större antal patienter än tidigare faser är de mycket dyrare. Många prövningsprodukter misslyckas i detta skede, som ibland beskrivs som ”dödens dal”, på grund av de ekonomiska kostnaderna och på grund av svårigheten att rekrytera ett tillräckligt antal patienter. Även om CIRM får en andra finansieringsrunda av väljarna kommer det att sakna resurser för att fullt ut finansiera fas III av de kliniska prövningar som det tidigare har stött och kommer att behöva ett partnerskap med andra finansiärer.

CIRM har investerat i stamcellsarbete som bedrivs både av akademiska institutioner och små bioteknikföretag i Kalifornien. Även om 91 % av all CIRM:s finansiering hittills har gått till akademiska institutioner , genomförs ett stort antal av de kliniska prövningar som CIRM stöder av små bioteknikföretag. CIRM har gett bidrag eller lån till 16 sådana företag för att genomföra kliniska stamcellsförsök och sex av dessa företag har fått stöd från CIRM för att genomföra två kliniska försök.

Trots att kampanjen för proposition 71 betonade behovet av offentlig finansiering för att utveckla terapier från mänskliga embryonala stamceller har endast fem av de kliniska försök som CIRM hittills stött testat terapikandidater som härrör från mänskliga embryonala stamceller. Ingen av de kliniska prövningar som CIRM har stött har ännu utvärderat terapikandidater som utvecklats från mänskliga inducerade pluripotenta stamceller, som först utvecklades efter folkomröstningen.

Den första kliniska prövningen som CIRM finansierade 2011 var Geron Corporations fas I-prövning för att utvärdera GRNOPC1, en terapikandidat som härstammar från mänskliga embryonala stamceller och som är avsedd för behandling av allvarliga ryggmärgsskador. Efter att fem patienter injicerats, uppenbarligen utan att någon drabbats av allvarliga biverkningar eller tecken på immunavstötning av GRNOPC1 även efter det att det immunsuppressiva läkemedlet dragits tillbaka, avbröt Geron dock försöket. I ett uttalande hävdade företaget att beslutet motiverades av kapitalbrist och osäkra ekonomiska förhållanden och inte av att stamcellsterapier inte är lovande. Gerons nyligen utsedda verkställande direktör, som tydligen hade andra prioriteringar än sin föregångare, uppgav att företaget hade beslutat att fokusera på sina nya cancerbehandlingar som befann sig längre fram i utvecklingen. Geron sålde så småningom sin stamcellsforskning och sina immateriella rättigheter till Asterias Biotherapeutics (CA, USA), ett annat litet bioteknikföretag med säte i Kalifornien. Asterias har också fått finansiering från CIRM för sin fas I/IIa-studie med ett utökat antal patienter och godkännande från den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för testning av fler typer av ryggmärgsskador. Asterias har nu behandlat 25 patienter utan allvarliga biverkningar och med uppmuntrande resultat.

Ett annat CIRM-bidrag för en terapi baserad på mänskliga embryonala stamceller gick till forskare vid University of Southern California för en fas I-prövning av ett läkemedel som testas mot åldersrelaterad torr makuladegeneration, ett populärt mål för forskare inom pluripotenta stamceller. Två andra priser gick till Viacyte, Inc. (Kalifornien, USA) för deras två försök med terapier för typ 1-diabetes. Viacyte testar för närvarande en terapi baserad på mänskliga embryonala stamceller för att ersätta förlorade betaceller hos personer med diabetes. Terapin administreras genom att den sätts in i en liten påse som transplanteras under patientens hud för att skydda den från immunsystemet.

Man kan fråga sig varför CIRM, som i första hand inrättades för att främja forskning om embryonala stamceller, har stött så få kliniska prövningar med pluripotenta stamceller. Mina informella diskussioner med personal vid CIRM i juni 2018 bekräftade att CIRM har varit öppet, till och med entusiastiskt, för att finansiera forskning och kliniska prövningar med terapier som utvecklats från mänskliga embryonala stamceller när de fått möjlighet att göra det. Med tanke på sina resurser har CIRM kunnat finansiera alla lovande förslag som lämnats in för prövning, och uppenbarligen har den överväldigande majoriteten av dessa förslag gällt kandidatterapier som utvecklats från adulta stamceller, många av dem för cancerbehandlingar. Så den enklaste förklaringen är att CIRM inte fick möjlighet att finansiera ytterligare kliniska försök med pluripotenta stamceller.

I Proposition 71 instrueras CIRM också att utnyttja resurserna maximalt genom att prioritera stamcellsforskning med den största potentialen för terapier och botemedel . Under de 15 år som gått sedan proposition 71 antogs har det skett en lovande utveckling inom cancerbehandlingar, genredigering, immunterapi och genterapi som inte förutsågs 2004. Många av de 45 andra kliniska prövningar som får stöd från CIRM omfattar dessa innovationer. Förutom att använda vuxna stamceller av olika typer från patienter och donatorer, varav en del har modifierats genetiskt, används i CIRM-finansierade kliniska prövningar även antikroppar, chimära antigenreceptorer (CAR-T-terapier), en typ av cancerimmunoterapi, proteiner, zinkfingernukleaser, ett artificiellt restriktionsenzym som är konstruerat för att rikta in sig på specifika DNA-sekvenser, monoklonala antikroppar och läkemedel som är utformade för att antingen förstärka eller undertrycka cellernas aktivitet.

För att ge några exempel på innovativa terapier som utvärderas i CIRM-stödda kliniska prövningar har University of San Francisco (CA, USA) en klinisk fas I-prövning där man använder hematopoetiska stamceller från moderns blodmärg för att behandla spädbarn i livmodern med alfa-thalassemi major, en blodsjukdom som nästan alltid är dödlig. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, USA) inleder en fas III-prövning med mesenkymala stamceller från patienternas egen benmärg som modifierats i laboratoriet för att öka produktionen av neurotropa faktorer för att stödja och skydda nervceller hos patienter med ALS. University of California i San Diego testar antikroppen cirmtuzumab för att inaktivera ett protein och därigenom bromsa tillväxten av leukemi och göra den mer sårbar för läkemedel mot cancer. Stanford University (Kalifornien, USA) rekryterar patienter för en studie av B-cellscancerleukemi med CAR-T-cellterapi som fungerar genom att man isolerar patientens egna T-immunceller och sedan genetiskt modifierar dem så att de känner igen ett protein på cancercellernas yta och därigenom utlöser deras förstörelse. Capricor, Inc. (CA, USA) har slutfört en fas II-studie för patienter med hjärtsjukdom i samband med Duchennes muskeldystrofi med hjälp av donatorceller från hjärtat. City of Hope (CA, USA) rekryterar patienter för en fas I-prövning där zinkfingernukleas-modifierade autologa hematopoietiska stamprogenitorceller tillsammans med stigande doser av busalfan kommer att användas för patienter med hiv/aids. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), som tilldelats CIRM:s 50:e kliniska prövning, planerar att testa genetiskt modifierade celler från navelsträngsblod för att se om det kan bidra till att lindra eller påskynda återhämtningen från de giftiga biverkningarna av kemoterapi hos personer som behandlas för lymfom och andra aggressiva cancerformer i blod- och lymfsystemet.

Reflexioner

Vad avslöjar profilen för CIRM:s 50 första kliniska prövningar om framstegen inom stamcellsområdet? Profilen för de kliniska prövningar som stöds av CIRM visar att området för pluripotenta stamceller har utvecklats långsammare än vad som förväntades av många anhängare av Proposition 71 2004, som antog att forskningen om mänskliga embryonala stamceller snabbt skulle leda till upptäckten av nya terapier. Tyvärr har publiciteten kring pluripotenta stamceller ofta överdrivit positiva påståenden och minimerat svårigheterna med att omvandla pluripotenta stamceller till terapier. De långsamma framstegen i utvecklingen av genterapier borde ha varit en varning. Mellan 1989 och 2015 avslutades, pågick eller påbörjades 2335 kliniska försök med genterapi världen över, men det dröjde till 2012 innan den första genterapin godkändes i EU och 2017 innan FDA godkände en genterapi för användning i USA . Mänskliga embryonala stamceller utvanns för första gången 1998 och mänskliga inducerade pluripotenta stamceller upptäcktes för första gången 2007. Den första kliniska prövningen med mänskliga embryonala stamceller inleddes 2009. Därför är det inte förvånande att det finns så få pluripotentbaserade terapikandidater tillgängliga i Kalifornien. Detta kommer dock sannolikt att förändras inom en snar framtid.

De goda nyheterna är att det görs framsteg när det gäller att föra in pluripotenta stamcellsbaserade terapier i kliniska prövningar både i Kalifornien och på andra håll. En analys från 2018 av de senaste trenderna för kliniska prövningar baserade på mänskliga pluripotenta stamceller dokumenterade 29 sådana prövningar med terapier som härrör från mänskliga embryonala stamceller som äger rum i Frankrike, Kina, Brasilien, Israel, Brasilien, Storbritannien, Kanada, Korea och USA. Dessutom identifierades tre kliniska prövningar baserade på mänskliga inducerade pluripotenta stamceller som genomfördes i Japan, Australien och Förenade kungariket. Ytterligare försök med pluripotenta stamceller har påbörjats under det senaste året, varav flera använder inducerade pluripotenta stamceller, bland annat försök i Japan för en rad olika tillämpningar och ett försök vid UC San Diego Health som använder inducerade pluripotenta stamceller för behandling av tjocktarmscancer . Japan, som har ett system för villkorat godkännande av produkter inom regenerativ medicin, har beviljat ett villkorat godkännande för en produkt för behandling med inducerade stamceller.

En analys av alla aktiva CIRM-bidrag i juni 2019 från förteckningen på dess webbplats visar att CIRM har många forskningsprojekt om pluripotenta stamceller i sin pipeline. CIRM delar in sina finansieringskategorier i flera kategorier beroende på utvecklingsstadiet. Av de projekt i upptäcktsstadiet som CIRM finansierade i januari 2019 använde nio vuxna stamceller, nio använde inducerade pluripotenta stamceller, tre utforskade terapier med mänskliga embryonala stamceller, ett projekt omfattade direktprogrammering och ett forskarlag använde sig av ett tillvägagångssätt som gick ut på att kombinera mänskliga embryonala stamceller och inducerade pluripotenta stamceller. Sammanlagt utforskade 13 av de 23 projekten i det inledande upptäcktsstadiet potentiella terapier som utvecklats från pluripotenta stamceller.

Nästa steg i forskningens utveckling, det s.k. quest discovery-stadiet, hade en liknande profil. Åtta av bidragen utnyttjade någon form av vuxen stamcell, men det fanns ett större antal projekt som utforskade tillämpningar av pluripotenta stamceller. I denna kategori fanns åtta föreslagna terapier som härrörde från mänskliga embryonala stamceller. Ytterligare sju sponsorer utforskade terapikandidater från inducerade pluripotenta stamceller medan tre sponsorer kombinerade de två typerna av pluripotenta stamceller. De andra initiativen på upptäcktsstadiet undersökte tillämpningen av monoklonala antikroppar, inkapslade berikade betakluster, nanopartiklar och direktprogrammering.

CIRM-stödda forskningsprojekt för terapeutisk översättning var jämnt fördelade mellan de som använde adulta stamceller och pluripotenta stamceller. Siffrorna var fyra projekt med vuxna stamceller, två initiativ som härrörde från mänskliga embryonala stamceller och två som använde mänskliga inducerade pluripotenta stamceller.

Prekliniska projekt i sen fas som förmodligen står på tröskeln till att söka FDA-godkännande var på samma sätt lika fördelade mellan projekt med vuxna och pluripotenta stamceller. Här var siffrorna två tillämpningar av vuxna stamceller och en vardera av mänskliga embryonala stamceller och mänskliga inducerade pluripotenta stamceller.

Slutsats

Nu, 15 år efter antagandet av proposition 71, gör sig CIRM redo att be Kaliforniens befolkning om ytterligare 5 miljarder dollar för att stödja utvecklingen av stamcellsområdet. Om CIRM får en andra finansieringsrunda från Kaliforniens väljare 2020 kommer det att ha goda förutsättningar att fortsätta sin ledande roll inom stamcellsområdet. Dessutom kommer det att kunna spela en central roll för att föra en rad pluripotentbaserade stamcellsterapier genom den kliniska prövningsprocessen och förhoppningsvis för att åtminstone några av dem ska få FDA-godkännande.