Patologiska egenskaper

I samband med bröstpatologi omfattar termen papillärt karcinom en morfologiskt heterogen grupp av lesioner, som alla delar ett tillväxtmönster som kännetecknas av närvaron av arborescenta fibrovaskulära stjälkar som är fodrade av epitelceller. Maligna papillära neoplasmer i bröstet omfattar ett antal mikroskopiskt distinkta lesioner, bland annat duktalt karcinom in situ (DCIS) som uppstår i ett intraduktalt papillom, papillärt DCIS, inkapslat papillärt karcinom, fast papillärt karcinom och invasivt papillärt karcinom. Alla maligna papillära proliferationer i bröstet saknar ett intakt myoepitelcellskikt i papillerna, vilket är en viktig egenskap som gör det möjligt att skilja dem från godartade intraduktala papillom.

Intraduktala papillom som annars ser godartade ut kan uppvisa proliferativa områden som skulle uppfylla kriterierna för DCIS om de observerades utanför ramen för en papillär lesion. Dessa DCIS-områden består i allmänhet av likformiga celler med låg eller medelhög grad av nukleär aytpia, vanligtvis med ett fast eller kribriformt tillväxtmönster. För närvarande finns det inga allmänt accepterade riktlinjer för att diagnostisera ett papillom med DCIS. Förslag till kriterier har inkluderat förekomst av DCIS som är större än 3 mm och DCIS som utgör minst en tredjedel men mindre än 90 % av den papillära lesionen. Papillära lesioner som uppvisar atypiska egenskaper och som inte uppfyller dessa tröskelvärden har klassificerats som atypiska papillom. Andra förespråkar däremot att man ställer diagnosen DCIS som uppkommer i ett papillom oberoende av det berörda områdets storlek eller utbredning.

Papillär DCIS kännetecknas av förekomsten av fibrovaskulära fransar som kantas av neoplastiskt epitel (figur 1). Egenskaper som tyder på ett underliggande redan existerande godartat papillom är inte närvarande. Det beklädande epitelet består vanligtvis av monomorfa, stratifierade kolonnceller, men solida, kribriformiska eller mikropapillära proliferationer kan också observeras. Kärnorna är vanligen av låg eller medelhög kvalitet. Papillerna saknar myoepitelceller, men i likhet med andra morfologiska typer av DCIS finns ett myoepitelskikt kvar i periferin av den berörda kanalen. Lesionerna är ofta multifokala och perifera i sin utbredning.

Encapsulerat papillärt karcinom, även känt som intracystiskt papillärt karcinom, är den term som används för att beskriva en solitär, centralt belägen malign papillär proliferation som involverar en cystiskt utvidgad kanal. Histologiskt sett är lesionen väl avgränsad, med den inblandade kanalen omgiven av en tjock fibrös kapsel (figur 2). Gången är fylld av smala fibrovaskulära stjälkar som saknar myoepitelceller. Olika mönster av epitelproliferation kan observeras, inklusive stratifierade spindelceller, kribriformt och solida arrangemang. Låg eller intermediär kärngrad är typisk för dessa lesioner, med hög grad av nukleär atypik som sällan observeras. Även om de morfologiskt sett är väl avgränsade och traditionellt anses utgöra en variant av DCIS, har immunohistokemiska studier inte konsekvent kunnat påvisa förekomsten av ett myoepitelcellskikt i periferin av inkapslade papillära karcinom. Avsaknaden av myoepitelceller har fått vissa forskare att föreslå att många inkapslade papillära karcinom inte är in situ-läsioner utan snarare invasiva karcinom med en omskriven nodulär histologi. Andra författare anser dock att inkapslade papillära karcinom bäst betraktas som in situ-karcinom trots avsaknaden av omgivande myoepitelceller på grund av att det finns ett intakt basalmembran, vilket visas av kollagen typ IV-uttryck, i periferin av majoriteten av inkapslade papillära karcinom, samt det påvisade kliniskt indolenta beteendet hos dessa lesioner.

En minoritet av inkapslade papillära karcinom kan vara förknippade med en komponent av invasivt karcinom (invasivt karcinom som uppkommer i ett inkapslat papillärt karcinom). Den invasiva komponenten kännetecknas av ett infiltrativt utseende med utbredning utanför lesionens fibrösa kapsel och en associerad stromal reaktion (figur 3). Invasiva områden uppvisar i allmänhet inte papillära drag, utan uppvisar snarare morfologin hos ett invasivt duktalt karcinom, som inte är specificerat på annat sätt. I fall av inkapslade papillära karcinom med associerad invasion rekommenderas för närvarande att stadieindelningen bestäms enbart utifrån storleken på den invasiva komponenten, utan hänsyn till den inkapslade komponenten av tumören, för att förhindra överbehandling. För att undvika förvirring och säkerställa lämplig klinisk behandling kan man under sådana omständigheter föredra att endast rapportera storleken på det otvetydiga invasiva karcinomfältet när man ställer den slutliga diagnosen, t.ex. ”invasivt duktalt karcinom, inte specificerat på annat sätt (x cm), som uppstått i samband med ett inkapslat papillärt karcinom”.”

Solidt papillärkarcinom uppträder mikroskopiskt som väl omskrivna, tätt cellulära, expanderande knölar av epitelceller (figur 4). De neoplastiska cellerna är ovala eller spindelformade, uppvisar kärnatypier av låg till intermediär grad och har ett monotont utseende (figur 5). Många fall uppvisar neuroendokrina drag som kännetecknas av argyrofili och immunoreaktivitet för kromogranin A. Associerat intracellulärt och extracellulärt mucin är också ett vanligt fynd. Även om inga diskreta papillära strukturer förekommer, observeras vanligtvis ett underliggande fibrovaskulärt stromnätverk, vilket stöder klassificeringen av lesionen som papillär, trots dess fasta morfologiska utseende. Det är intressant att notera att det nodulära utseendet hos solida papillära karcinom ursprungligen ansågs bero på prolifererande neoplastiska celler som involverade stora eller dilaterade kanaler, men att immunohistokemiska studier har visat att det i vissa fall saknas myoepitelceller i nodulernas periferi. Liksom för inkapslat papillärt karcinom har den uppenbara avsaknaden av myoepitelceller i en undergrupp av solida papillära karcinom lett till förslaget att solida papillära karcinom kan representera invasiva tumörer med tryckande gränser, snarare än rent in situ intraduktala lesioner. Solida papillära karcinom åtföljs ofta av associerade områden med invasiva karcinom. Den invasiva komponenten visar sig oftast som ett mucinöst eller neuroendokrint liknande karcinom, även om andra histologiska typer av invasiva karcinom också kan observeras.

Tecknet invasivt papillärt karcinom är reserverat för infiltrerande bröstkarcinom som uppvisar en uteslutande papillär morfologi, och bör särskiljas från de andra maligna papillära lesioner som beskrivits tidigare. Invasiva papillära karcinom är extremt sällsynta. Inkapslade och solida papillära karcinom klassificeras för närvarande inte som invasiva papillära karcinom, även om en undergrupp av dessa tumörer, som tidigare diskuterats, kan vara låggradiga karcinom som uppvisar en expansiv typ av invasion. Invasivt papillärt karcinom bör inte förväxlas med invasivt mikropapillärt karcinom, som är en kliniskt och patologiskt separat enhet. Till skillnad från invasivt papillärt karcinom saknar invasivt mikropapillärt karcinom morfologiskt sett riktiga fibrovaskulära kärnor och kännetecknas av neoplastiska celler som är arrangerade i solida nästen eller tubuli omgivna av tydliga utrymmen (figur 6). Distinktionen mellan invasivt papillärt och mikropapillärt karcinom har relevanta kliniska implikationer eftersom det senare anses vara en aggressiv form av bröstcancer som ofta är förknippad med lymfkärlsinvasion och metastaser i axillära lymfkörtlar.

Den patologiska karakteriseringen av papillära lesioner i bröstet baseras främst på morfologiska överväganden. I synnerhet är förlusten av myoepitelceller inom de fibrovaskulära papillerna det viktigaste kännetecknet för identifiering av maligna papillära proliferationer och deras separering från godartade intraduktala papillom. Myoepitelceller är dock ofta svåra att urskilja på rutinmässiga hematoxylin- och eosinfärgade preparat. Immunhistokemi används därför ofta som ett komplement för att utvärdera närvaron och fördelningen av myoepitelceller i papillära neoplasmer i bröstet. Papillom uppvisar distinkt, enhetlig färgning av myoepitelceller inom de ingående papillerna i lesionen samt kring den involverade kanalens periferi på ett sammanhängande sätt (figur 7). Däremot saknar maligna papillära proliferationer i allmänhet immunohistokemiskt uttryck av myoepitelcellsassocierade antigener inom de papillära processerna, även om fokala eller fläckvisa områden med immunoreaktivitet kan förekomma i fall av DCIS som uppkommer inom ett redan befintligt benignt intraduktalt papillom. Myoepitelceller upptäcks inte konsekvent vid de perifera aspekterna av papillär DCIS, inkapslat papillärt karcinom och fast papillärt karcinom, och partiell, diskontinuerlig eller frånvarande färgning kan observeras i dessa särskilda lesioner (figur 8). Det finns ett antal markörer som identifierar myoepitelceller, varav de mest användbara är calponin, smooth muscle myosin heavy chain och p63. De enskilda markörerna uppvisar varierande känslighet och visar också olika grader av korsreaktivitet med andra celltyper än myoepitelceller, t.ex. stromala myofibroblaster, pericyter och vaskulära glatta muskelceller, vilket potentiellt kan komplicera tolkningen av positiv färgning. De flesta laboratorier använder därför en panel av flera myoepitelcellsmarkörer när de utvärderar svåra papillära lesioner.

Antikroppar riktade mot keratiner med hög molekylvikt, inklusive keratin 5/6, keratin 14 och 34βE12 har också använts vid den immunohistokemiska bedömningen av papillära lesioner i bröstet. Dessa markörer är särskilt användbara i samband med att man skiljer vanlig duktal hyperplasi i ett benignt intraduktalt papillom från papillom med DCIS och solida papillära karcinom. Områden med vanlig duktal hyperplasi i ett papillom kännetecknas vanligen av stark färgning av majoriteten av epitelcellerna i ett mosaikmönster, medan maligna papillära proliferationer däremot uppvisar ett minskat eller obefintligt uttryck av högmolekylära keratiner med immunohistokemiska metoder. Det har nyligen föreslagits att utvärdering av uttryck av östrogenreceptorer (ER) också kan vara ett användbart komplement till färgning av keratiner med hög molekylvikt. I en studie har en serie på 82 kärnbiopsier från papillära lesioner genomgått immunohistokemisk analys. I denna serie kännetecknade en kombination av ER-låg/keratin 5-hög färgning icke-atypiska papillom, medan ett mönster av ER-hög/keratin 5-låg färgning oftare observerades i ayptiska papillära lesioner. I en valideringskohort med 30 papillära prover klassificerades 29 fall korrekt med hjälp av detta schema.