Pathologic Features

乳腺病理学において、乳頭癌という用語は形態的に異質な病変群を包含し、そのすべてが上皮細胞が並ぶ樹状線維血管茎の存在によって特徴づけられる増殖パターンを共有している。 乳房の悪性乳頭状新生物は、乳管内乳頭腫に発生する非浸潤性乳管がん（DCIS）、乳頭状DCIS、被包性乳頭状がん、充実性乳頭状がん、および浸潤性乳頭状がんを含む多くの顕微鏡的に異なる病変から構成される。 乳房の悪性乳頭状増殖はすべて、乳頭内の無傷の筋上皮細胞層を欠き、良性の乳管内乳頭腫と区別できる重要な特徴である。

それ以外の良性に見える乳管内乳頭腫では、乳頭状病変以外の状況で観察するとDCISの基準を満たす増殖域を示すことがある。 DCISのこれらの領域は一般に，低度または中度の核異形度を有する均一な外観の細胞で構成され，典型的には，固形または篩状増殖パターンを示す。 現在のところ、DCISを伴う乳頭腫の診断について普遍的に受け入れられているガイドラインはない。 提案されている診断基準には、大きさが 3mm 以上の DCIS の存在、および乳頭状病変の少なくとも 1/3 から 90% 未満を DCIS が占めることなどがある。 これらの基準を満たさない非典型的な特徴を示す乳頭状病変は非典型乳頭腫に分類されている。

乳頭状DCISは、腫瘍性上皮に覆われた線維性血管縁の存在によって特徴づけられる（図1）。 その下にある既存の良性乳頭腫の特徴は認められない。 裏打ち上皮は通常、単形態の層状柱状細胞から成るが、固形、篩状、または微小乳頭状増殖が観察されることもある。 核は通常、低悪性度または中悪性度である。 乳頭には筋上皮細胞は見られないが、他のDCISの形態学的タイプと同様に、筋上皮層は病変した管の周辺に保持される。

嚢胞内乳頭状癌は、嚢胞状に拡張した乳管を含む孤立性で中心部に位置する悪性の乳頭状隆起を表す用語としても知られる。 組織学的には、病変の周囲に厚い線維性被膜があり、病変部は厚い線維性被膜に囲まれている（図2）。 管内には筋上皮細胞を欠いた細長い線維性血管茎が存在する。 上皮の増殖は、層状紡錘細胞、篩状、固形など様々なパターンが観察される。 核グレードは低位または中位が典型的で、高位の核異型が観察されることは稀である。 形態学的によく描出され、伝統的にDCISの変種と考えられているが、免疫組織化学的研究により、被包性乳頭癌の周辺部に筋上皮細胞層が存在することを一貫して証明することはできていない。 筋上皮細胞が存在しないことから、一部の研究者は、多くの被包性乳頭癌はin situ病変ではなく、むしろ外接結節性組織構造を有する浸潤性癌であると提唱している。 しかしながら、他の著者は、大部分の被包性乳頭癌の周辺部にコラーゲンIV型発現によって示される無傷の基底膜が認められること、およびこれらの病変の臨床的に緩徐な挙動に基づき、周囲の筋上皮細胞がなくても被包性乳頭癌はin situ癌と考えるのが最も適切であると感じている。

少数の被包性乳頭癌は浸潤癌（被包性乳頭癌に生じた浸潤癌）の構成要素と関連しているかもしれません。 浸潤性の構成要素は、病変の線維性被膜を越えて進展する浸潤性の外観と、それに伴う間質反応によって特徴づけられる（図3）。 一般に浸潤部は乳頭状ではなく、浸潤性乳管癌の形態を示し、他に特定されない。 浸潤を伴う被包性乳頭癌の場合，過剰な治療を避けるため，被包性乳頭癌を考慮せず，浸潤部のみの大きさに基づいて病期を決定することが現在推奨されている。 このような状況では、混乱を避け、適切な臨床管理を確実にするために、最終診断を下す際に、癌の明確な浸潤焦点の大きさのみを報告することを好むかもしれない。例えば、「浸潤性乳管癌、他に特定できず（x cm）、被包性乳頭癌に関連して発生」。”

固形乳頭がんは顕微鏡的には、上皮細胞のよく外接した、細胞密度の高い、膨張性の結節として現れる（図4）。 腫瘍細胞は楕円形または紡錘形で、低から中程度の核異型度を示し、単調な外観である（図5）。 多くの症例は、アルグロフィリアとクロモグラニンAに対する免疫反応を特徴とする神経内分泌の特徴を示し、関連する細胞内および細胞外のムチンもよく見られる所見である。 乳頭状構造は認められないが、その下に線維血管間質ネットワークが典型的に認められ、固い形態学的外観にもかかわらず、乳頭状病変に分類されることが支持される。 興味深いことに、当初、固形乳頭癌の結節の外観は、大きなまたは拡張した管に関与する増殖性腫瘍細胞に起因すると考えられていたが、免疫組織化学的研究により、一部の症例では結節の周辺に筋上皮細胞が存在しないことが証明されている。 被包性乳頭癌と同様に、固形乳頭癌のサブセットにおける筋上皮細胞の明らかな欠如は、固形乳頭癌が純粋なin situ乳管内病変ではなく、境界を押す浸潤性腫瘍である可能性を示唆するに至った。 固形乳頭癌はしばしば浸潤癌の関連部位を伴う。

浸潤性乳頭癌という用語は、乳頭形態のみを示す浸潤性乳癌にのみ用いられ、先に述べた他の悪性乳頭病変とは区別されるべきものである。 このように定義される浸潤性乳頭癌は極めてまれである。 被包性乳頭がんおよび固形乳頭がんは、現在のところ浸潤性乳頭がんとして分類されていないが、先に述べたように、これらの腫瘍のサブセットは、拡張型浸潤を示す低悪性度がんである可能性がある。 浸潤性乳頭がんは、臨床的にも病理学的にも別個の存在である浸潤性微小乳頭がんと混同されるべきではない。 浸潤性乳頭癌とは対照的に、浸潤性微小乳頭癌は形態的に真の線維血管コアを欠き、新生細胞が固い巣や管に配列し、透明な空間に囲まれていることが特徴である（図6）。 後者はリンパ管侵襲や腋窩リンパ節転移を伴うことが多く、侵襲性乳頭癌と微小乳頭癌の区別は、臨床的に重要な意味を持ちます。

Pathologic characterization of papillary lesions of the breast is primarily based on morphologic considerations.乳房の乳頭病変の病理学的特徴は、主に形態学的考察に基づいています。 特に、線維血管乳頭内の筋上皮細胞の消失は、悪性乳頭状増殖の同定および良性乳管内乳頭腫との分離のための最も重要な特徴である。 しかし、筋上皮細胞はヘマトキシリン・エオジン染色によるルーチンの標本ではしばしば識別が困難である。 そのため、乳頭状新生物における筋上皮細胞の存在と分布を評価するための補助手段として、免疫組織化学がしばしば利用される。 乳頭腫は、病変の構成乳頭内および病変管の周囲を連続的に取り囲む筋上皮細胞の明瞭で均一な染色を示す（図7）。 一方、悪性乳頭状増殖症では、一般に乳頭突起内に筋上皮細胞関連抗原の免疫組織化学的発現が認められないが、既存の良性乳管内乳頭腫に発生したDCISでは、局所的あるいは斑状の免疫反応領域が存在することがある。 乳頭状DCIS、被包性乳頭癌、充実性乳頭癌の周辺部では筋上皮細胞は一貫して検出されず、これらの特定の病変では部分的、不連続、あるいは染色されないことがある（図8）。 筋上皮細胞を識別するマーカーは多数存在するが，最も有用なのはカルポニン，平滑筋ミオシン重鎖，p63などである。 個々のマーカーの感度はまちまちで、筋上皮細胞以外の細胞（間質性筋線維芽細胞、周皮細胞、血管平滑筋細胞など）との交差反応性の程度も異なるため、陽性染色の解釈を複雑にしている可能性がある。 そのため、困難な乳頭病変を評価する際には、ほとんどの研究室がいくつかの筋上皮細胞マーカーのパネルを採用している。 カルポニンの免疫組織化学的解析により、管内乳頭の縁とその周囲に筋上皮細胞が認められる。

ケラチン5/6、ケラチン14、34βE12などの高分子量ケラチンに対する抗体も、乳頭状病変の免疫組織化学評価に利用されてきた。 これらのマーカーは、良性乳管内乳頭腫の通常の乳管過形成を、DCISを伴う乳頭腫や固形乳頭癌と区別する際に、特に有用である。 乳頭腫における通常の乳管過形成の領域は、通常、上皮細胞の大部分がモザイク状に強く染色されることを特徴とし、一方、悪性乳頭状増殖は、免疫組織化学的手法により高分子量ケラチンの発現が減少または消失していることを示す。 最近、エストロゲン受容体（ER）発現の評価は、高分子量ケラチン染色の補助として有用であることが示唆されている。 ある研究では、乳頭状病変からの82のコアバイオプシーのシリーズが免疫組織化学的分析に供された。 このシリーズでは、ER-low/ケラチン5-high染色の組み合わせが非定型乳頭腫を特徴づけており、一方、ER-high/ケラチン5-low染色のパターンが非定型乳頭病変でより頻繁に観察された。 乳頭部30検体を含む検証コホートでは、このスキームを用いて29例が正しく分類された

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