PMC
Caracteristici patologice
În contextul patologiei sânului, termenul de carcinom papilar cuprinde un grup de leziuni eterogene din punct de vedere morfologic, toate având în comun un model de creștere caracterizat prin prezența unor tulpini fibrovasculare arborescente căptușite cu celule epiteliale. Neoplasmele papilare maligne ale sânului cuprind o serie de leziuni distincte din punct de vedere microscopic, inclusiv carcinomul ductal in situ (CDIS) care apare într-un papilom intraductal, CDIS papilar, carcinomul papilar încapsulat, carcinomul papilar solid și carcinomul papilar invaziv. Toate proliferările papilare maligne ale sânului nu prezintă un strat de celule mioepiteliale intacte în interiorul papilelor, o caracteristică importantă care permite distincția față de papiloamele intraductale benigne.
Papiloamele intraductale cu aspect benign pot prezenta zone proliferative care ar satisface criteriile pentru CDIS dacă ar fi observate în afara contextului unei leziuni papilare. Aceste zone de CDIS sunt în general compuse din celule cu aspect uniform, cu aytpie nucleară de grad scăzut sau intermediar, de obicei cu un model de creștere solid sau cribriform. În prezent, nu există orientări universal acceptate pentru diagnosticarea unui papilom cu CDIS. Criteriile propuse au inclus prezența unui CDIS cu o dimensiune mai mare de 3 mm și a unui CDIS care să cuprindă cel puțin o treime, dar mai puțin de 90% din leziunea papilară. Leziunile papilare care prezintă caracteristici atipice care nu îndeplinesc aceste praguri au fost clasificate ca papiloame atipice. În schimb, alții pledează pentru a pune diagnosticul de CDIS apărut într-un papilom, indiferent de mărimea sau de extinderea zonei implicate.
CCDIS papilar se caracterizează prin prezența unor fronde fibrovasculare căptușite cu epiteliu neoplazic (figura 1). Caracteristicile unui papilom benign preexistent subiacent nu sunt prezente. Epiteliul de căptușeală este alcătuit în mod obișnuit din celule columnare stratificate monomorfe; cu toate acestea, se pot observa, de asemenea, proliferări solide, cribriforme sau micropapilare. Nuclee sunt de obicei de grad scăzut sau intermediar. Papilele sunt lipsite de celule mioepiteliale, deși, la fel ca în cazul altor tipuri morfologice de CDIS, se păstrează un strat mioepitelial la periferia canalului implicat. Leziunile sunt frecvent multifocale și cu distribuție periferică.
CCDIS papilar.
Carcinomul papilar încapsulat, cunoscut și sub denumirea de carcinom papilar intrachistic, este termenul utilizat pentru a descrie o proliferare papilară malignă solitară, localizată central, care implică un duct dilatat chistic. Din punct de vedere histologic, leziunea este bine circumscrisă, cu ductul implicat înconjurat de o capsulă fibroasă groasă (figura 2). Canalul este umplut de tulpini fibrovasculare subțiri, lipsite de celule mioepiteliale. Se pot observa diferite modele de proliferare epitelială, inclusiv aranjamente de celule fusiforme stratificate, cribriforme și solide. Gradul nuclear scăzut sau intermediar este tipic pentru aceste leziuni, rareori fiind observate atipii nucleare de grad înalt. Deși morfologic bine delimitate și considerate în mod tradițional ca reprezentând o variantă de CDIS, studiile imunohistochimice nu au reușit să demonstreze în mod constant prezența unui strat de celule mioepiteliale la periferia carcinoamelor papilare încapsulate. Absența celulelor mioepiteliale i-a determinat pe unii cercetători să propună că multe carcinoame papilare încapsulate nu sunt leziuni in situ, ci mai degrabă carcinoame invazive cu o histologie nodulară circumscrisă. Cu toate acestea, alți autori sunt de părere că, în ciuda absenței celulelor mioepiteliale înconjurătoare, carcinoamele papilare încapsulate sunt mai bine considerate carcinoame in situ, pe baza descoperirii unei membrane bazale intacte, după cum arată expresia colagenului de tip IV, la periferia majorității carcinoamelor papilare încapsulate, precum și a comportamentului clinic indolent demonstrat al acestor leziuni.
Carcinom papilar încapsulat (intrachistic).
O minoritate de carcinoame papilare încapsulate pot fi asociate cu o componentă de carcinom invaziv (carcinom invaziv care apare într-un carcinom papilar încapsulat). Componenta invazivă este caracterizată de un aspect infiltrativ cu extindere dincolo de capsula fibroasă a leziunii și o reacție stromală asociată (figura 3). Zonele invazive, în general, nu prezintă caracteristici papilare, ci mai degrabă prezintă morfologia unui carcinom ductal invaziv, nespecificat altfel. În cazurile de carcinoame papilare încapsulate cu invazie asociată, se recomandă în prezent ca stadializarea să fie determinată pe baza dimensiunii doar a componentei invazive, fără a se lua în considerare componenta încapsulată a tumorii, pentru a preveni tratamentul excesiv. În astfel de circumstanțe, pentru a evita confuziile și pentru a asigura un management clinic adecvat, se poate prefera să se raporteze doar dimensiunea focarului invaziv neechivoc al carcinomului atunci când se emite un diagnostic final; de exemplu, „carcinom ductal invaziv, nespecificat altfel (x cm), apărut în asociere cu un carcinom papilar încapsulat”.”
Carcinom papilar încapsulat cu o componentă invazivă.
Carcinomul papilar solid apare la microscop sub forma unor noduli expansivi, bine circumscriși, dens celulari, de celule epiteliale (figura 4). Celulele neoplazice sunt ovale sau fusiforme, prezintă atipie nucleară de grad scăzut până la intermediar și au un aspect monoton (figura 5). Multe cazuri prezintă trăsături neuroendocrine caracterizate prin argirofilie și imunoreactivitate pentru cromogranina A. Mucina intracelulară și extracelulară asociată este, de asemenea, o constatare frecventă. Deși nu sunt prezente structuri papilare discrete, se observă de obicei o rețea stromală fibrovasculară subiacentă, ceea ce susține clasificarea leziunii ca fiind papilară, în ciuda aspectului său morfologic solid. Interesant este faptul că, deși inițial s-a crezut că aspectul nodular al carcinomului papilar solid rezultă din proliferarea celulelor neoplazice care implică canale mari sau dilatate, studiile imunohistochimice au demonstrat absența celulelor mioepiteliale la periferia nodulilor în unele cazuri. Ca și în cazul carcinomului papilar încapsulat, absența aparentă a celulelor mioepiteliale într-un subgrup de carcinoame papilare solide a dus la sugestia că aceste carcinoame papilare solide pot reprezenta tumori invazive cu margini împingătoare, mai degrabă decât leziuni intraductale pur in situ. Carcinoamele papilare solide sunt adesea însoțite de zone asociate de carcinom invaziv. Componenta invazivă se manifestă cel mai frecvent ca un carcinom de tip mucinos sau neuroendocrin, deși pot fi observate și alte tipuri histologice de carcinom invaziv.
Carcinom papilar solid, mărire mică.
Carcinom papilar solid, mărire intermediară.
Termenul de carcinom papilar invaziv este rezervat pentru carcinoamele mamare infiltrante care prezintă o morfologie exclusiv papilară și trebuie distins de celelalte leziuni papilare maligne descrise anterior. Definite ca atare, carcinoamele papilare invazive sunt extrem de rare. Carcinoamele papilare încapsulate și solide nu sunt clasificate în prezent ca fiind carcinoame papilare invazive, deși, așa cum s-a discutat anterior, un subset al acestor tumori poate reprezenta carcinoame de grad scăzut care prezintă un tip de invazie expansivă. Carcinomul papilar invaziv nu trebuie confundat cu carcinomul micropapilar invaziv, care este o entitate separată din punct de vedere clinic și patologic. Spre deosebire de carcinomul papilar invaziv, carcinomul micropapilar invaziv este lipsit din punct de vedere morfologic de adevărate nuclee fibrovasculare și se caracterizează prin celule neoplazice dispuse în cuiburi solide sau tubuli înconjurați de spații clare (figura 6). Distincția dintre carcinomul papilar invaziv și carcinomul micropapilar are implicații clinice relevante, deoarece acesta din urmă este considerat o formă agresivă de carcinom mamar frecvent asociată cu invazie vasculară limfatică și metastaze la nivelul ganglionilor limfatici axilari.
Carcinom micropapilar invaziv.
Caracterizarea patologică a leziunilor papilare ale sânului se bazează în principal pe considerente morfologice. În special, pierderea celulelor mioepiteliale în cadrul papilelor fibrovasculare este cea mai importantă caracteristică pentru identificarea proliferărilor papilare maligne și separarea lor de papiloamele intraductale benigne. Cu toate acestea, celulele mioepiteliale sunt adesea greu de distins pe preparatele de rutină colorate cu hematoxilină și eozină. Ca atare, imunohistochimia este adesea utilizată ca adjuvant pentru a evalua prezența și distribuția celulelor mioepiteliale în neoplasmele papilare ale sânului. Papiloamele prezintă o colorare distinctă și uniformă a celulelor mioepiteliale în cadrul papilelor constitutive ale leziunii, precum și în jurul periferiei canalului implicat, în mod contiguu (figura 7). În schimb, proliferările papilare maligne nu prezintă, în general, o expresie imunohistochimică a antigenelor asociate celulelor mioepiteliale în cadrul proceselor papilare, deși pot fi prezente zone focale sau petice de imunoreactivitate în cazurile de CDIS care apar în cadrul unui papilom intraductal benign preexistent. Celulele mioepiteliale nu sunt detectate în mod constant la aspectele periferice ale DCIS papilar, ale carcinomului papilar încapsulat și ale carcinomului papilar solid, iar în aceste leziuni particulare se poate observa o colorație parțială, discontinuă sau absentă (figura 8). Există o serie de markeri care identifică celulele mioepiteliale, dintre care cei mai utili sunt calponina, lanțul greu al miozinei musculare netede și p63. Markerii individuali prezintă o sensibilitate variabilă și, de asemenea, prezintă grade diferite de reactivitate încrucișată cu alte tipuri de celule decât celulele mioepiteliale, cum ar fi miofibroblastele stromale, pericitele și celulele musculare netede vasculare, ceea ce poate complica interpretarea unei colorații pozitive. Prin urmare, majoritatea laboratoarelor utilizează un panel de mai mulți markeri de celule mioepiteliale atunci când evaluează leziuni papilare dificile.
Papilom intraductal. Imunohistochimia pentru calponină decorează celulele mioepiteliale din fronturile papilare intraluminale și din jurul ductului implicat.
DCIS papilar. Imunohistochimia P63 arată o colorare discontinuă de-a lungul periferiei ductului. Nu sunt detectate celule mioepiteliale în interiorul papilei.
Anticorpii direcționați împotriva keratinelor cu greutate moleculară mare, inclusiv keratina 5/6, keratina 14 și 34βE12 au fost, de asemenea, utilizați în evaluarea imunohistochimică a leziunilor papilare ale sânului. Acești markeri sunt deosebit de utili în contextul deosebirii hiperplaziei ductale obișnuite într-un papilom intraductal benign de papilomul cu DCIS și de carcinomul papilar solid. Zonele de hiperplazie ductală obișnuită într-un papilom se caracterizează, de obicei, prin colorarea puternică a majorității celulelor epiteliale în mozaic, în timp ce, în schimb, proliferările papilare maligne prezintă o expresie diminuată sau absentă a keratinelor cu greutate moleculară mare prin metode imunohistochimice. S-a sugerat recent că evaluarea expresiei receptorilor de estrogen (ER) poate fi, de asemenea, o completare utilă a colorației keratinei cu greutate moleculară mare. Într-un studiu, o serie de 82 de biopsii de carote din leziuni papilare au fost supuse unei analize imunohistochimice. În această serie, o combinație de colorare ER-scăzută/keratină 5-înaltă a caracterizat papiloamele non-tipice, în timp ce un model de colorare ER-înaltă/keratină 5-scăzută a fost mai frecvent observat în leziunile papilare atipice. Într-o cohortă de validare care a inclus 30 de specimene papilare, 29 de cazuri au fost clasificate corect folosind această schemă
.