Tabell I.

Antimikrobiell	Hämmande	Bakteriedödande
Doxycyklin(valfritt läkemedel)	Utmärkt	Utmärkt
Rifampin	Godt	Oftast
KhloramfenikolGentamicin	Svagt	Minimalt eller inget
FluorkinolonerBeta-lactamerCarbepenemerTrimetoprim-sulfametoxasolClindamycinErythromycinAzitromycin	Liten eller ingen	Ingen

IDSA-rekommendationer för behandling av human granulocytär anaplasmos

Det finns inga formella IDSA-rekommendationer för HME-behandling, men rekommendationerna för HGA bör vara lika tillämpliga (se tabell II).

Tabell II.n

2. Ange därefter andra viktiga terapeutiska metoder.

• Understödjande vård åtföljer antibiotikabehandling hos inlagda patienter.

• Moderata till allvarliga komplikationer kan förekomma hos upp till 1/3 av de vuxna som läggs in på sjukhus med HME. Komplikationer tenderar att förekomma oftare hos immunsupprimerade patienter (t.ex. hiv) och äldre. Rapporterade komplikationer är bl.a. följande:

  Meningoencefalit

  ARDS

  Toxisk chock-

  Hemofagocytisk lymfohistiocystos (HLH)

  Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC)

  Akut njursvikt

  Myokardit

  Gastrointestinal blödning

  Hepatit

  Rhabdomyolys

  Pankreatit

• De flesta av dessa komplikationer kan också uppstå vid anaplasmos, men med lägre frekvens.

• Vid okomplicerade infektioner är svaret på behandlingen vanligtvis snabbt (defervescens inom 24-48 timmar). Om deferens uteblir bör diagnosen omprövas.

• Ungefär hälften av alla patienter som misstänks ha någon av dessa infektioner läggs in på sjukhus. Falldödligheten är 3 % för ehrlichios och 0,5-1,0 % för anaplasmos.

• Riskfaktorer för komplicerad, omfattande eller dödlig infektion inkluderar:

  Förhöjd ålder

  Immunosuppression

  HIV (särskilt med CD4-lymfocytantal <200/ml)

  Monoklonala gammopatier-asplenier

Tillägga vad-om-scenarier här:

• Om en patient i den endemiska regionen för ehrlichios utvecklar ett petechialisutslag, överväg Rocky Mountain Spotted Fever som en alternativ diagnos. Ehrlichios har varit känd för att orsaka ett petechialisutslag, men inte ett som involverar handflator och fotsulor. Skillnaden mellan infektionerna är mer akademisk än praktisk, eftersom båda infektionerna behandlas effektivt med doxycyklin. Andra diagnostiska överväganden kan omfatta: meningokockemi, streptokockinfektion av grupp A hos barn, överväldigande pneumokocksepsis (eller annan sepsis) hos en asplenisk individ och atypiska enterovirala infektioner.

• En patient i en endemisk region för anaplasmos kan också ha samtidig borrelia eller (mycket mindre sannolikt) babesios. Testning för dessa entiteter bör också beställas. Observera också att patienter som behandlas med rifampin inte täcks för samtidig borrelia. Om saminfektion med borrelia upptäcks bör behandling som är specifik för det stadium av borrelia-sjukdomen läggas till regimen.

Den geografiska fördelningen av fall bestäms av fördelningen av fästingar. Två arter av dessa patogener (Ehrlichia chaffeensis och E. ewingii) överförs främst genom bett från Amblyomma americanum (Lone Star-ticka). E. chaffeensis kan också överföras av Dermacentor variabilis (den amerikanska hundfästingen).

Anaplasma phagocytophilum överförs av Ixodes scapularis, vektorn för borrelia, på USA:s östkust och i övre mellanvästern och av I. pacificus på västkusten. Den geografiska spridningen av dessa fästingarter på den amerikanska kontinenten visas i figurerna 3 och 4. EML överförs också av Ixodes- fästingar, men har hittills bara setts i de mellanvästliga områdena med Lymeöverföring.

Figur 3.

Figur 4.

Human Ehrlichiosis

Den uppskattade incidensen av ehrlichios i USA var cirka 2,5 per miljon invånare 2010. En analys av 4 613 fall mellan 2008 och 2012 tyder dock på att en nyare uppskattning av incidensen av E. chaffeensis är 3,2 per miljon personår. De högsta incidenssiffrorna finns hos personer över 50 år, men detta kan återspegla en bias i samband med fastställandet, eftersom de äldre åldersgrupperna också är mer benägna att drabbas av allvarligare infektioner. Incidensen varierar dramatiskt mellan endemiska och icke-endemiska stater. Incidensen i Oklahoma, Missouri, Virginia och Arkansas varierade mellan 19,4 och 30,9 per miljon personår, medan incidensen i sex stater i västra USA var 0. De flesta fall inträffar mellan maj och september, men infektioner som förvärvats i sydstaterna kan ha en längre säsong på grund av det varmare klimatet för fästingmatning. Sjukhusvistelsefrekvensen för E. chaffeensis-fallen var 57 %. Den totala dödligheten var 1 %, men var 4 % hos barn <5 år. Det fanns 55 fall av E. ewingii (incidensfrekvens= 0,04 per miljon personår). Sjuttiosju procent av dessa fall lades in på sjukhus; det fanns inga dödsfall.

Human Anaplasmosis

Den uppskattade incidensen av anaplasmos i USA var cirka 6,1 per miljon invånare år 2010. En upprepad studie av fall mellan 2008-2012 föreslog en nationell incidens på 6,3 per miljon personår. I Minnesota och Wisconsin var dock frekvenserna 97,3 respektive 79,1 per miljon personår. Åttioåtta procent av de rapporterade fallen uppstår i endast sex amerikanska delstater (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin och Minnesota). Aktiv övervakning av sjukdom hos människor i en region runt Lyme, Connecticut, visade på incidensfrekvenser så höga som 24-51 per 100 000 invånare per år. De flesta infektionerna inträffar mellan maj och november, med toppmånaden juni. Liksom för ehrlichios förekommer den högsta incidensen hos personer över 50 år. I de endemiska staterna bär 10-50 % av de fångade Ixodes- fästingarna på Anaplasma spp. Eftersom Amblyomma americanum också förekommer i södra New England har man dessutom funnit att 8-12 % av dessa fästingar också bär på E. chaffeensis.

Fästingar är vektorer för ehrlichios och anaplasmos, men de är inte en reservoar (vilket de är för Rocky Mountain Spotted Fever). Detta beror på att dessa patogener inte överförs transovariellt i fästingar, dvs. att moderfästingar inte överför infektionerna till avkomman via sina ägg. Infektionen överförs transstadialt, dvs. från ett stadium av metamorfosen till nästa. Den praktiska konsekvensen av detta arrangemang för epidemiologin är att den fästing som överför infektionen till en människa först måste livnära sig på ett infekterat reservoardjur innan den blir smittsam för en människa i sitt nästa metamorfiska stadium. Till exempel kan en nymf av Ixodes scapularis infektera en människa om den tog en måltid från reservoarmusen under föregående säsong.

Det är känt från djurstudier att A. phagocytophilum överförs från en infekterad fästing till ett däggdjursvärddjur först efter det att fästingen har varit fäst och ätit i 24-48 timmar. Det är troligt att födan utlöser replikationen av den infekterande organismen och dess utsöndring i fästingens saliv. Man antar att Ehrlichia överförs på ett liknande sätt. Konsekvensen av denna fördröjda överföring är att ett tidigt avlägsnande av fästingar kan avbryta överföringen av infektionen, vilket också är fallet för borrelia.

• Ehrlichios: I Tennessee visade en seroprevalensstudie att 12,5 % av invånarna hade antikroppar mot E. chaffeensis.

• Anaplasmosis: I Wisconsin visade en seroprevalensstudie att 14,9 % av invånarna utan tidigare fästingbett hade antikroppar mot Anaplasma phagocytophilum.

Alla dessa infektioner är zoonoser. Det finns många ehrlichier och anaplasmer som är exklusiva patogener hos djur och som inte infekterar människor. Vissa är betydande veterinärmedicinska patogener. Förhållandet mellan de humana patogenerna och djuren visas i tabell III.

Tabell III.n

Vilka patogener är ansvariga för sjukdomen?

Tabell III. Orsaker till Ehrlichios och Anaplasmosis hos människor

Ehrlichiae och Anaplasma är obligat intracellulära patogener och kan endast förökas i levande celler.

När patogenen injicerats i blodomloppet av den infekterande fästingen kommer ehrlichia och Anaplasma in i de målinriktade leukocyterna via en endocytisk väg. De ingår i en membranbunden endosom i värdcellen. Endosomen mognar när det gäller att inkludera vissa sena endosomala markörer på membranet, men den är inte normalt försurad. Den infekterade endosomens väg smälter inte samman med lysosomer, och den gör det förmodligen möjligt för organismerna att skaffa sig näring och replikera inom cellen. Dessa endosomer packade med organismer skapar utseendet av morula i cellen som är av diagnostiskt värde när de ses i färgade blodutstrykningar.

I många patienter (särskilt immunsupprimerade) korrelerar sjukdomens svårighetsgrad med omfattningen av bakteriemi och antalet morulainnehållande celler. Detta är dock inte alltid fallet, och dödliga fall har inträffat utan påvisbar morula i blod eller benmärg. Vid svår sjukdom kan lymfohistiocytära infiltrat förekomma utan skador på blodkärl eller trombos. Fokal nekros har observerats i lever, mjälte och lymfkörtlar. Diffusa blödningar kan drabba flera vävnader. Alveolär blödning eller skada kan förekomma i lungan tillsammans med interstitiell pneumonit och ödem.

Det antas att cellmedierad immunitet krävs för att klara av denna intracellulära infektion. Ett effektivt immunsvar består av generering av Ehrlichia-specifika IFN-gamma-producerande CD4-celler, cytotoxiska CD8-celler och Ehrlichia-specifika antikroppar. Försök med inavlade möss klargör den relativa betydelsen av dessa faktorer. Inavlade möss som saknar TLR-4 har en fördröjd eliminering av patogenen, och stammar som saknar MHC-klass II-molekyler kan inte eliminera den alls. Detta tyder på att CD4-lymfocyter behövs för att klara av infektionen, ett förslag som stämmer överens med observationen av allvarlig, okontrollerad infektion hos patienter med aids.

En anamnes på fästingbett är till hjälp när den finns, men rapporteringen av ett bett hos en febril patient är troligen förknippad med storleken på den bitande fästingen. Amblyomma americanum är en mycket större fästing än Ixodes scapularis, och ett bett av en vuxen fästing är mycket mindre sannolikt att förbises. Däremot misstas nymfala Ixodes-tickor lätt för fläckar, särskilt hos äldre patienter vars hud sannolikt har pigmenterade fläckar som hjälper till att dölja den nymfala fästingen. Följaktligen är fästingbetthistorier vanligare i områden med endemisk HME än i de regioner där HGA förvärvas.

Förebyggande av fästingbett är det bästa sättet att undvika dessa sjukdomar. Förvisso kan ett tidigt avlägsnande av fästingar efter att de har fastnat minska sannolikheten för överföring, men det är inte lika säkert att detta är fördelaktigt som att undvika fästingfästning helt och hållet. Skyddskläder och repellenter är avgörande. Kläder kan sprayas med permetrinbaserade produkter som Permanone® för att förhindra att fästingar kommer åt kläderna. Applicering av DEET på utsatta hudområden är effektivt, liksom vissa derivat av eukalyptusolja.

Utvecklingen av ett vaccin mot ehrlichiae har hindrats av den genetiska mångfalden i dess yttre membranproteiner. Nya experiment på möss har visat att immunisering med det yttre membranproteinet P28 från E. chaffeensis resulterar i varaktiga T- och B-cellsvar som ger skydd mot utmaning. Huruvida denna immunogen kan utnyttjas för ett effektivt humanvaccin är fortfarande en öppen fråga.

Profylaktisk antibiotikabehandling efter ett fästingbett rekommenderas inte som en rutinstrategi.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. ”The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. 1089-1134. (Inkluderar en diskussion om skälen för behandling av anaplasmos i olika behandlingsgrupper och bedömning av tillgänglig evidens.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. ”Diagnostik och behandling av fästingburna rickettsiella sjukdomar: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recommendations and Reports. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Innehåller CDC:s rekommendationer för diagnos och behandling av fästingburna sjukdomar i allmänhet och med särskilda avsnitt om Ehrlichia och Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. ”Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Fjorton fall av anaplasmos som diagnostiserats med PCR eller serologi fick perifera utstryk undersökt. 11 (78,6 %) bedömdes vara positiva för morulae genom att räkna 100 granulocyter. När 200 granulocyter undersöktes diagnostiserades alla 14 fall.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. ”Antibiotikakänslighet hos () stammar från olika geografiska områden i USA”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. 413-415. (En representativ studie av antibiotikakänslighet där man använder HL-60-celler för att odla isolaten. Denna studie visar doxycyklins dramatiska överlägsenhet över de flesta andra antibiotika in vitro och ger ytterligare skäl att betrakta det som det bästa läkemedlet.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. ”Ehrlichios hos människor: epidemiologi, klinisk presentation, diagnos och behandling”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Stor studie av de kliniska egenskaperna och komplikationer hos 471 fall av monocytär ehrlichios och 700 fall av granulocytär anaplasmos)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. ”Vikten av tidig behandling med doxycyklin vid ehrlichios hos människa”. Medicine. vol. 87. 2008. 53-60. (En retrospektiv kohortanalys av PCR-positiva patienter vid Barnes-Jewish Hospital i St Louis som analyserar den kliniska effekten av behandling inom 24 timmar efter sjukhusintag jämfört med fördröjd behandling.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. ”Infektioner med och hos personer som är saminfekterade med humant immunbristvirus”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. 1586-1594. (I denna studie orsakades alla 6 dödsfall bland de 20 i denna studie av E. chaffeensis och alla dödsfall inträffade hos patienter med CD4-lymfocytantal <200/mm3. Endast 2 av de 4 patienterna med E. ewingii blev inlagda på sjukhus, vilket tyder på en mindre virulens hos den senare patogenen.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. ”Central nervous system manifestation of human ehrlichiosis”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. 314-319. (En genomgång av 21 patienter från University of Missouris sjukhus och från andra ställen som hade en CNS-manifestation och CSF-undersökning – ett kort kompendium av erfarenheter som kan vara till hjälp för utövare som utför lumbalpunktioner i denna miljö.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. ”Human infection with Ehrlichia muris-like pathogen, United States, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (Den enda analysen av 69 fall som diagnostiserats och karakteriserats med PCR och serologi. Det årliga antalet upptäckta fall ökade under varje år i studien. Denna studie visade att morulae inte sågs i något av de positiva fallen, vilket möjligen kan vara en förklaring till det försenade erkännandet av Ehrlichia-arten.)

ICD-10-CM-koder

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Konverteras direkt till: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiosis, annan

Konverteras direkt till: 2015 ICD-9-CM 082.49 Ehrlichios, annan

A77.40: Ehrlichios, ospecificerad (inkluderar anaplasmos)

Konverteras direkt till: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichios, ospecificerad