Figura 1. Ratele sarcinii clinice (fără hașurare) și ale nașterilor vii (hașurate) în funcție de grosimea endometrului. Lățimea barei este proporțională cu numărul de femei din fiecare categorie.

FIGURA 2

La fel, a existat, de asemenea, o tendință de potrivire mai bună a modelului atunci când s-a modelat o relație pătratică între grosimea endometrială și nașterea vie (valoarea p dintr-o comparație a modelului = 0,08). Modelele pătratice brute și ajustate indică o scădere a șanselor de sarcină pentru endometrul mai subțire, dar și pentru endometrul foarte gros (p-valoare pentru relația pătratică: p brut = 0,066; p ajustat = 0,093).

Discuție

Constatări principale

Acest studiu a descris pentru prima dată asocierea ratelor de sarcină cu grosimea endometrului în ciclurile menstruale nestimulate cu transferuri de embrioni proaspeți. Evaluarea a fost ajustată în funcție de principalii factori care ar putea influența șansele de sarcină (vârsta) (10) și de EMT (ziua aspirației și IMC) (11).

Potriviri și limitări

Pentru a minimiza influența posibilelor variabile de influență, investigația a fost efectuată folosind 105 cicluri NC-IVF, în care – așa cum se întâmplă în aproape toate ciclurile NC-IVF – a fost transferat doar un singur embrion. Un număr diferit de embrioni nu ar fi permis o comparație a ratelor de sarcină. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, în primul rând, am efectuat o analiză retrospectivă și, în al doilea rând, criteriile stricte de includere și excludere au dus la un număr limitat de participanți. Acesta ar putea fi un motiv pentru care semnificația a fost atinsă doar pentru sarcină, dar nu și pentru rata nașterilor vii.

Grosimea endometrului a fost analizată de mai mulți medici care au folosit diferite aparate cu ultrasunete. Prin urmare, și din cauza variațiilor intra și interindividuale ale măsurătorilor endometriale, EMT a fost analizată fără numere zecimale, ceea ce ar fi putut afecta precizia analizei.

Am definit detectarea ecografică a unui sac amniotic ca fiind o sarcină clinică, ceea ce ar putea explica rata ridicată de avort spontan. Cu toate acestea, rata de avort spontan nu a putut fi alocată unei anumite grosimi endometriale.

Interpretare

În toate studiile publicate până în prezent, asocierea grosimii endometriale cu rata de sarcină a fost realizată numai cu stimulări FIV cu doze mari de fertilizare in vitro, embrioni crioprezervați (12) sau stimulări IUI cu doze mici. Studiile FIV au sugerat o creștere a ratei de sarcină cu un endometru >7 mm (3), în timp ce studiile IUI nu au reușit să demonstreze o astfel de relație (8). Studiul nostru a confirmat rata de sarcină redusă în terapiile FIV stimulate cu gonadotrofină cu o grosime a endometrului de ≤7 mm. Cu toate acestea, nu a putut fi confirmată o creștere a ratei de sarcină în cazul unui endometru deosebit de gros de >11 mm (6), >13 mm (5) sau >14 mm (7), așa cum s-a demonstrat în cazul terapiilor FIV stimulate cu gonadotrofină. În schimb, am observat chiar o tendință spre rate de sarcină mai scăzute la femeile cu endometru deosebit de gros. În cadrul tratamentelor IUI cu doze mici de stimulare cu gonadotrofină, nu s-a constatat nici o rată de sarcină crescută, nici una redusă (8).

Motivul ratelor de sarcină reduse la pacientele care urmează terapii FIV stimulate cu gonadotrofină cu o grosime a endometrului ≤ 7 mm în comparație cu o grosime a endometrului >7 mm nu este clar. S-a speculat că concentrațiile de oxigen din stratul bazal al endometrului sunt crescute la pacientele cu un endometru subțire, ceea ce ar putea fi în detrimentul implantării embrionului (13). S-a speculat, de asemenea, că embrionii care se dezvoltă in vitro sunt deosebit de sensibili la această expunere mai mare la oxigen (8).

În tratamentele IUI cu stimulare hormonală, nu există o corelație semnificativă între grosimea endometrului și rata de sarcină (8). Ca un posibil motiv pentru acest lucru, s-a discutat că embrionii se dezvoltă mai robust in vivo și sunt mai puțin susceptibili la expunerea ridicată la oxigen (8). Cu toate acestea, această explicație este pur ipotetică. Prin urmare, s-ar putea specula că, în tratamentele IUI cu stimulare hormonală, un endometru subțire este asociat cu rate de sarcină mai mici, dar că această asociere nu a putut fi detectată. În meta-analiza realizată de Weiss et al. (8), analiza primară a arătat un endometru semnificativ mai subțire la femeile care nu au conceput (MD: 0,48, IC 95%: 0,18, 0,77). Semnificația a fost pierdută doar atunci când calculul a fost efectuat utilizând un model cu efecte aleatorii (MD aleatoriu: 0,51, IC 95%: -0,05, 1,07), care a fost ales din cauza eterogenității studiilor. Acest lucru ridică întrebarea dacă un endometru subțire este, de asemenea, asociat cu rate de sarcină mai mici în tratamentele IUI stimulate; cu toate acestea, această asociere nu a putut fi detectată din cauza eterogenității studiilor.

Ratele de sarcină au fost, de asemenea, studiate în ciclurile naturale modificate cu transferuri de embrioni decongelate (12). Grosimea medie a endometrului nu a fost diferită între pacientele care au obținut o sarcină continuă și cele care nu au reușit. Cu toate acestea, ratele de sarcină la femeile cu endometru de <7 mm (n = 41) a fost de numai 9,8 %, în timp ce la femeile cu endometru ≥7 mm a fost de 21,0 % (12). Chiar dacă diferențele nu au fost diferite din punct de vedere statistic, aceste date susțin ipoteza, că ratele de sarcină sunt mai mici la femeile cu endometru subțire, chiar și în ciclurile nestimulate.

Ratele mai mici de sarcină cu un endometru subțire în ciclurile nestimulate este puțin probabil să fie plauzibile din punct de vedere biologic. Este puțin probabil ca o tendință spre un endometru subțire să poată fi moștenită dacă ar afecta semnificativ fertilitatea. Există, bineînțeles, numeroși factori care duc la un endometru subțire sau care sunt asociați cu un endometru subțire și scad șansele de sarcină. Cei mai relevanți factori sunt chiuretajele multiple (14) și expunerea uterului la radiații (15). Cu toate acestea, acești factori sunt fie iatrogeni, fie se datorează unei patologii dobândite și, prin urmare, nu pot explica ratele reduse de sarcină în cazul unui endometru subțire, așa cum au fost descrise în alte studii. În studiul nostru, doar 1/6 (16,7 %) dintre femeile cu o grosime a endometrului de 6 mm și 4/21 (19,0 %) cu o grosime a endometrului de 7 mm au fost supuse unui chiuretaj și niciuna unei radiații uterine. În consecință, un chiuretaj ar putea fi un motiv pentru un endometru subțire este câteva femei, dar nu la majoritatea.

Pe de altă parte, se pune întrebarea cât de relevantă este cu adevărat o rată de sarcină redusă cu un endometru subțire. Dintre cele 6 femei neînsărcinate din studiul nostru cu o grosime a endometrului de 6 mm, 3 femei au rămas însărcinate ulterior. Astfel, relevanța clinică a unui endometru subțire fără o cauză recognoscibilă, cum ar fi chiuretajele multiple etc., este discutabilă.

Dacă endometrul unei paciente este foarte subțire și dacă aceasta poate fi o posibilă cauză a infertilității, se pune problema posibilelor opțiuni terapeutice. Stimularea cu estrogeni cu greu poate fi efectuată într-un ciclu spontan, deoarece concentrațiile ridicate de estrogeni reduc eliberarea de FSH și inhibă foliculogeneza și, de asemenea, afectează funcția endometrială (16). Santamaria și colab. (17), au dezvoltat un tratament cu celule stem derivate din măduva osoasă, care pare să crească șansele de sarcină în cazul sindromului Asherman refractar și al atrofiei endometriale. Este discutabil dacă o astfel de terapie complexă și încă experimentală este utilă în cazurile cu endometru subțire din punct de vedere fiziologic, deoarece în astfel de cazuri endometrul este mai subțire, dar probabil intact din punct de vedere funcțional.

Diferitele studii privind efectul unui endometru gros asupra ratei de sarcină sunt contradictorii. În studiile de FIV stimulată cu gonadotrofină, un endometru gros pare să fie asociat cu o rată de sarcină mai mare (5-7). Cu toate acestea, o astfel de dependență nu a putut fi demonstrată în terapiile IUI cu stimulare hormonală (8). Am constatat chiar o tendință spre o rată de sarcină redusă. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că această constatare se bazează pe un model statistic care oferă doar o tendință foarte vagă către o rată de sarcină mai mică în cazul unui endometru foarte gros. În plus, grosimea care duce la scăderea ratei de sarcină nu poate fi definită.

Diferențele dintre studii sunt greu explicabile. Posibil să se refere la funcția endometrială fiziologic diferită și la stările de activitate FIV, care nu permit o comparație a diferitelor tratamente, deoarece este probabil ca endometrul să fie mai proliferat și mai edematos în cazul stimulării cu gonadotrofine. De asemenea, este posibil ca diferențele să se datoreze numărului mic de paciente din studiul nostru, ceea ce poate fi considerat un punct slab al studiului nostru. Deoarece criteriile de includere și excludere au fost foarte stricte pentru a putea examina o populație de paciente cât mai omogenă posibil, numărul pacientelor este limitat.

În concluzie, studiul a confirmat faptul că endometrul subțire este, de asemenea, asociat cu rate de sarcină mai mici în ciclurile nestimulate. Prin urmare, endometrul subțire ar trebui să fie considerat un factor de prognostic independent pentru obținerea unei sarcini. Cu toate acestea, deoarece rata de sarcină la femeile cu endometru subțire nu este zero, ci doar redusă, endometrul subțire nu ar trebui privit ca un factor de infertilitate, ci mai degrabă ca un factor de reducere a fertilității.

Contribuții ale autorilor

MvW a conceput studiul, a analizat datele și a pregătit manuscrisul. MvW, MF, MF, VM, PS și AK au colectat datele. MF a pregătit datele. MR și GG au realizat statisticile. Toți autorii au contribuit la colectarea datelor, la interpretarea rezultatelor și la revizuirea manuscrisului final.

Finanțare

Studiul a fost sprijinit de un grant de cercetare nerestricționat de la IBSA Institut Biochimique SA.

Declarație privind conflictul de interese

GG a primit onorarii de consultant de la MSD, Merck Serono, Glycotope, Ferring, IBSA, VitroLife, Finox, ReprodWissen GmBH și TEVA GmBH, ZIVA, Abbott, NMC Healthcare; a primit onorarii de vorbitor de la Merck Serono, MSD, IBSA, IBSA, VitroLife, ReprodWissen GmBH și Abbott.

Ceilalți autori declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Am dori să mulțumim Dr. Elizabeth Kraemer pentru revizuirea lingvistică și corectarea manuscrisului.