Ele era um membro da banda de rock latino Malo, baseada em São Francisco, que teve um sucesso entre os vinte primeiros no U.S. Billboard Hot 100 com “Suavecito” em 1972. Ele lançou dois álbuns solo na Tomato Records, Jorge Santana e It’s All About Love, com ex-membros da Malo. Em meados dos anos 70, ele tocou com a Fania All-Stars. A banda, Malo, que significa “mau” em espanhol, tocou uma combinação de fusão descontraída de jazz, rock e uma variedade de formas de música latina, semelhante ao som de Carlos Santana, seu irmão. O álbum de estreia da banda, chamado “Malo”, foi lançado em 1972 e incluía a canção “Suavecito”. A música, que tinha um som suave e melódico, chegou ao No.18 na tabela de singles da Billboard, e se tornou uma canção popular para os fãs de rock latino. Malo tocou juntos por quatro anos e produziu quatro álbuns até que eles se separaram e Santana embarcou em uma carreira solo e tocou com a banda nova-iorquina Fania All-Stars.

A sua guitarra característica era uma Fender Stratocaster verde, adquirida nos anos 70.

Após uma longa separação, Santana fez uma turnê com seu irmão, Carlos. O álbum “Sacred Fire”: Ao vivo na América do Sul foi gravado na Cidade do México nesta turnê, com Jorge Santana, que tocou um violão laranja personalizado de Paul Reed Smith.

Em 1994 ele gravou um álbum com seu irmão e sobrinho de Carlos Santana, Carlos Hernandez, chamado Santana Brothers.