Fue miembro de la banda de rock latino Malo, con sede en San Francisco, que tuvo un éxito entre los veinte primeros en el Billboard Hot 100 de Estados Unidos con «Suavecito» en 1972. Publicó dos álbumes en solitario en Tomato Records, Jorge Santana y It’s All About Love, con antiguos miembros de Malo. A mediados de la década de 1970 tocó con los Fania All-Stars. El grupo Malo, que significa «malo» en español, tocaba una combinación de fusión relajada de jazz, rock y una variedad de formas de música latina, similar al sonido de Carlos Santana, su hermano. El álbum de debut de la banda, llamado «Malo», se publicó en 1972 e incluía la canción «Suavecito». La canción, que tenía un sonido suave y melódico, llegó al número 18 de la lista de singles de Billboard, y se convirtió en una canción popular para los fans del rock latino. Malo tocó juntos durante cuatro años y produjo cuatro álbumes hasta que se separaron y Santana emprendió una carrera en solitario y tocó con la banda neoyorquina Fania All-Stars.

Su guitarra distintiva era una Fender Stratocaster verde, adquirida en la década de 1970.

Después de una larga separación, Santana realizó una gira con su hermano, Carlos. El álbum Sacred Fire: Live in South America se grabó en Ciudad de México durante esta gira, con la participación de Jorge Santana, que tocaba una guitarra Paul Reed Smith naranja personalizada.

En 1994 grabó un álbum con su hermano y sobrino de Carlos Santana, Carlos Hernández, llamado Santana Brothers.