Issues of Concern

Neurological Medications

Leki stosowane w schorzeniach neurologicznych należą do leków o najwyższym potencjale teratogennym. Jedną z kategorii leków najczęściej przepisywanych kobietom w ciąży są leki przeciwpadaczkowe (AED), stosowane głównie w celu zapobiegania napadom drgawek, ale także w przypadku bólu neuropatycznego, migreny i zaburzeń psychicznych. AED w małych dawkach mogą powodować wady poznawcze, a w większych dawkach – wady strukturalne. Fenobarbital, induktor genów CYP450 2B i 3A, na poziomie molekularnym wytwarza wolne rodniki i powoduje transwersję zasad DNA, natomiast makroskopowo powoduje zaburzenia wzrostu, rozwoju ruchowego i śmiertelność płodu. Walproinian stanowi większe zagrożenie teratogenne w porównaniu z innymi AEDs i potencjalnie może zaburzać rozwój płodu. Może prowadzić do anomalii serca, wad cewy nerwowej, dominującego rozszczepu kręgosłupa i opóźnienia rozwoju. Może również powodować płodowy zespół walproinianowy, rzadki stan kliniczny składający się z charakterystycznych dysmorfii twarzy związanych z ekspozycją na walproinian, nieprawidłowości kończyn, rozszczepu wargi lub podniebienia oraz wad układu moczowego. Działanie teratogenne kwasu walproinowego polega na hamowaniu działania folianów i deacetylazy histonowej, poprzez zwiększoną kumulację w krążeniu zarodkowym, a także poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS). Karbamazepina jest przydatna w leczeniu padaczki i zaburzeń dwubiegunowych w okresie ciąży. Karbamazepina jest metabolizowana do 10-, 11-epoksydu karbamazepiny, uszkadza DNA i może być związana z wadami czaszkowo-twarzowymi, nieprawidłowym IQ i opóźnieniem wzrostu. Lamotrygina, nowy lek przeciwpadaczkowy, została uznana za najbezpieczniejszy stabilizator nastroju w czasie ciąży, chociaż niesie ze sobą zwiększone ryzyko wad rozwojowych twarzy u płodów, zwłaszcza rozszczepu twarzy. Gdy płód jest narażony in utero na działanie fenytoiny, zwiększa się ryzyko rozwoju płodowego zespołu fenytoinowego (FHS), charakteryzującego się niedoborem wzrostu, opóźnieniem umysłowym, fałdami naskórkowymi, hiperteloryzmem i krótkim nosem z odchylonymi nozdrzami. Fenytoina ulega bioaktywacji przez embrionalną syntazę prostaglandyny H do wolnego rodnika, co prowadzi do uszkodzenia oksydacyjnego DNA. Topiramat jest lekiem stosowanym w padaczce i migrenach, i został powiązany z niedorozwojem i rozszczepem jamy ustnej u noworodków, szczególnie u kobiet w ciąży, które otrzymywały większe dawki.

Leki przeciwbakteryjne

Leki przeciwbakteryjne są jednymi z najczęściej przepisywanych leków w czasie ciąży i laktacji. W związku z tym klinicyści powinni zwracać szczególną uwagę na dawkę i rodzaj leku podawanego kobietom w ciąży, ze względu na zmiany farmakokinetyczne w tym okresie i potencjalne szkody, jakie mogą one wyrządzić płodowi. Przede wszystkim chloramfenikol jest lekiem bakteriostatycznym, który wiąże się z podjednostką 50s rybosomów prokariotycznych i w ten sposób zaburza syntezę białek. Zgodnie z dostępnymi danymi dotyczącymi toksyczności chloramfenikolu dla płodów i noworodków, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo supresji szpiku kostnego wprost proporcjonalnie do dawki. Ponadto może prowadzić do rozwoju zespołu szarego dziecka, zespołu charakteryzującego się rozdęciem brzucha, wymiotami, hipotermią, sinicą i szarym zabarwieniem skóry dziecka. Zespół ten występuje z dużą częstością u wcześniaków ze względu na ich zmniejszoną zdolność do metabolizowania chloramfenikolu przez nerki i wątrobę (głównie glukuronidacji).

Tetracykliny i fluorochinolony należą do kategorii leków, których należy unikać w czasie ciąży. Chinolony i fluorochinolony, bardzo skuteczna grupa bakteriobójczych środków przeciwbakteryjnych, działają poprzez hamowanie bakteryjnej gyrazy DNA lub enzymu topoizomerazy IV. Ich działanie jest skorelowane z toksycznością nerkową, kardiologiczną i toksycznością ośrodkowego układu nerwowego. Fluorochinolony hamują syntezę DNA i mogą prowadzić do agenezji narządów, a nawet kancerogenezy u płodów. Badania na zwierzętach wykazały, że wywołują one uszkodzenia chrząstki stawowej. W dalszych badaniach przeprowadzonych na tkankach zarodka płodu, in vitro, fluorochinolony powodowały upośledzenie rozwoju kończyn, zależne od dawki i zależne od działania przeciwbakteryjnego.Tetracykliny, bakteriostatyczna grupa środków przeciwbakteryjnych, które wiążą się z podjednostką rybosomalną 30S, są przeciwwskazane w ciąży ze względu na martwicę wątroby, wady kości i zębów. Tetracykliny mogą przenikać do wielu tkanek i przekraczać łożysko, ale nie kumulują się w organizmie płodu. Mogą tworzyć kompleks z wapniem i macierzą organiczną, nie wpływając na kryształy hydroksyapatytu i mogą powodować przebarwienia kości i zębów. Ponadto, w dużych dawkach, hamują wzrost kości szkieletowych i powodują hipoplazję szkliwa zębów.Środki przeciwgrzybicze pozostają trudnym rodzajem leków do przepisania w czasie ciąży, ponieważ farmakokinetyka matki ulega zmianie. Azole hamują działanie demetylazy C14, a tym samym biosyntezę ergosterolu, istotnego elementu błon komórkowych grzybów. W szczególności wykazano, że flukonazol, w dawkach większych niż 400 mg na dobę lub powyżej, powoduje objawy kliniczne podobne do zespołu Antley-Bixlera, z kraniosynostozą, trapezoidocefalią i hipoplazją środkowej części twarzy.

Leki przeciwzakrzepowe

Pochodne kumaryny, np, warfaryna antagonizują witaminę K, oraz hamują γ-karboksylację reszt glutamylowych, zmniejszając zdolność wiązania białek z wapniem. Zahamowanie to w okresie rozwoju płodowego może tłumaczyć nieprawidłowości w budowie szkieletu, zwapnienie nasady kości strzałkowej i hipoplazję nosa. W zależności od stopnia zaawansowania hipoplazji nosa, może być również obecna atrezja lub zwężenie przewodu pokarmowego, co prowadzi do problemów z oddychaniem i karmieniem. Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego mogą również wystąpić podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny, ponieważ przekraczają one łożysko, hamują czynniki krzepnięcia i powodują głównie krwotoki wewnątrzczaszkowe. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych z płodowym zespołem warfarynowym (FWS) jest szczególnie wysokie w 6-9 tygodniu ciąży. Leki przeciwtarczycowe

Matczyna nadczynność tarczycy jest nadal leczona lekami przeciwtarczycowymi w czasie ciąży. Propylotiouracyl (PTU), metimazol (MMI) i karbimazol hamują pośredniczoną przez TPO jodynację reszt tyrozynowych w tyreoglobulinie i w ten sposób utrudniają syntezę T4. Podawanie tych środków wiązało się z dwoma istotnymi działaniami teratogennymi na płód; aplazją skórną i atrezją przewodu żółciowego/przełyku, ale dane na ten temat pozostają dyskusyjne.

Witamina A

Witamina A, w dużych dawkach, może być również teratogenna. Kobieta w ciąży może otrzymać nadmierną ilość witaminy A poprzez spożywanie nadmiaru pokarmów lub przyjmowanie suplementów diety z witaminą A lub leków zawierających retinoidy. Nie tylko przedawkowanie, ale również ich niedobór może powodować wady rozwojowe zarodka. Kwas retinowy jest niezbędny dla wczesnej embriogenezy, a następnie dla dojrzewania i rozwoju tkanek i narządów. Wysokie dawki witaminy A u ciężarnych szczurów powodowały wady cewy nerwowej, np. wytrzewienie, rozszczep kręgosłupa z oponką, wodogłowie, wady oczu, rozszczep podniebienia. U ludzi może również wywoływać nieprawidłowości grasicy i układu krążenia, takie jak hipoplastyczna aorta i transpozycja układu krążenia. Ich działanie wywierane jest na komórki grzebienia nerwowego czaszki oraz nieznaną grupę komórek ośrodkowego układu nerwowego. Grupa karboksylanowa i łańcuch boczny cząsteczki nadają retinoidom ich teratogenną siłę działania.

Leki hormonalne

Dietylostilbestrol (DES) jest niesteroidowym lekiem estrogenowym, który działa poprzez hamowanie osi podwzgórze-przysadka-gonada. DES był przepisywany kobietom w ciąży przez trzy dekady, aby zapobiec poronieniu ciąży. Badania wykazały później, że może on być potencjalnie rakotwórczy, a nawet teratogenny przy ekspozycji prenatalnej. U kobiet narażonych in utero na działanie DES rozwinął się gruczolakorak jasnokomórkowy pochwy i szyjki macicy oraz anomalie strukturalne w obrębie narządów płciowych. Ponadto, synowie kobiet, które otrzymywały DES w czasie ciąży, rozwinęli kilka nieprawidłowości w obrębie narządów płciowych. DES ma mniejsze powinowactwo do wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe niż estradiol, dlatego łatwo przenika przez łożysko. Ponadto DES w porównaniu z estradiolem ulega metabolizmowi do reaktywnych intermediatów i nie wiąże się z alfa-fetoproteiną. Z drugiej strony, nadmierne wytwarzanie androgenów lub stosowanie steroidów anaboliczno-androgennych, na przykład przez sportsmenki, może powodować u płodów żeńskich rozwój łechtaczki i zrastanie się warg sromowych, jeśli są podawane przed końcem pierwszego trymestru ciąży.