NBA:sta vetäytymisensä jälkeen Thomas siirtyi Toronto Raptorsin laajennetun joukkueen osaomistajaksi ja varatoimitusjohtajaksi. Hän toimi Indiana Pacersin päävalmentajana, New York Knicksin presidenttinä, toimitusjohtajana ja päävalmentajana sekä Continental Basketball Associationin omistajana. Hän toimi myös Florida International Universityn miesten koripallon päävalmentajana.

Innovaattori ja yrittäjä Thomas perusti vuonna 1999 Enlighten Sports Inc:n, urheilumarkkinointiin erikoistuneen täyden palvelun web-kehitysryhmän. Ollessaan Continental Basketball Associationissa Thomas käynnisti Enlighten Sportsin ja Coloradon yliopiston sekä CBA:n kumppanuudet. Uusien verkkosivujen avulla fanit pystyivät seuraamaan suoria pelilähetyksiä, käyttämään suoraa heittotaulukkoa, keskustelemaan pelaajien kanssa ja paljon muuta. Thomasin mukaan internet oli ”olennainen osa strategiaa, jonka tarkoituksena on tarjota faneille kiinnostavaa ja viihdyttävää sisältöä”. Thomas aloitti Continental Basketball Associationin palveluksessa ollessaan kumppanuuden SEASONTICKET.com-sivuston kanssa tuodakseen faneille eri puolilla maata henkilökohtaisia videokohokohtia ja tuloksia sekä toimiakseen portaalina All-Star League -äänestyksiä varten. Thomasin kaukonäköisyydellä hän ymmärsi, että suoratoistovideo olisi uutisten ja viihteen tulevaisuus.

Thomas aloitti liike-elämän uransa NBA-uransa puolivälissä. Vapaa-ajallaan hän luki liiketoiminnasta ja siihen liittyvistä asioista, tapasi kontakteja ja sijoitti lopulta useisiin yrityksiin, muun muassa suureen painotalojen franchising-ketjuun, American Speedy Printingiin. Kuten hänen liiketoiminnan mentorinsa ja yhteistyökumppaninsa Rick Inatome selitti: ”Hän on ’kuvittele se, niin siitä tulee’ – motto, jota Thomas soveltaa edelleen kaikkiin liiketoimintayrityksiinsä.”

Isiah Internationalin toimitusjohtajana Thomas soveltaa menestyksekkäästi tuota henkeä yritysmaailmassa, sillä hän on rakentanut yrityksiä, jotka ovat erikoistuneet jätteiden poistoon & kierrätykseen, kerrostaloasuntojen rakentamiseen ja urheiluteollisuuteen. Thomas on myös neljän yrityksen ainoa omistaja: Isiah International Holdings, sijoitusomistusyhtiö GRE3N, Isiah International Real Estate, kerrostalojen kehitysyhtiö, ja Isiah Capital, pääomasijoitusyhtiö. Thomas omistaa myös yhdessä tyttärensä Laurenin kanssa jätehuollon sisaryhtiön RE3 Recyclingin. Viimeksi Thomas on myös mukana 300 miljoonan dollarin kehityssopimuksessa, joka koskee sekakäyttökompleksia 9,5 hehtaarin maa-alueella Illinoisin lääketieteen piirikomissiossa. Isiah on myös Cannabis Trade Federation Diversity, Equity and Inclusion Task Force -työryhmän jäsen. DEI-työryhmä koostuu monipuolisesta ja kokeneesta joukosta tunnettuja kansallisia vähemmistöyrityksiä ja kannabisteollisuuden johtajia.