I 2004 godkendte de californiske vælgere Proposition 71 , California Stem Cell Research and Cures Initiative, som godkendte 3 milliarder USD til finansiering af stamcelleforskning. Forslagsstillerne havde talt for, at foranstaltningen skulle have ressourcer til at fremskynde leveringen af stamcellebehandlinger og -helbredelser til patienter med uopfyldte medicinske behov, især for at finansiere forskning i embryonale stamceller, som ikke modtog tilstrækkelig føderal finansiering. California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) blev oprettet for at forvalte midlerne. CIRM har brugt obligationsmidlerne til at yde tilskud og lån til forskere, institutioner og virksomheder i Californien til grundforskning, uddannelsesprogrammer, udvikling af infrastruktur og støtte til kliniske forsøg. Denne finansiering har bragt Californien op i de øverste rækker inden for stamcellevidenskab. CIRM har i øjeblikket omkring 300 aktive stamcelleprogrammer i sin portefølje, og CIRM’s finansierede forskere har offentliggjort over 3000 artikler i videnskabelige tidsskrifter .

Omkring en femtedel af CIRM’s udgifter til dato, 647 millioner USD pr. januar 2019, har været afsat til at støtte kliniske forsøg, som er en del af CIRM’s hurtigt voksende translationelle portefølje . De fleste af disse tilskud og lån blev ydet i de seneste 3 år. I alt 33 forsøg blev tilføjet mellem 2015 og 2018 og 100,5 millioner USD investeret alene i 2018 , da CIRM forsøgte at fremskynde afprøvningen af kandidat-stamcelleterapier forud for at vende tilbage til vælgerne i 2020 med henblik på en fornyelse af finansieringen på 5 milliarder USD . Investeringen i de kliniske forsøg, der er nødvendige for den amerikanske FDA’s tilladelse til at markedsføre terapien, afspejler CIRM’s erkendelse af, at det er langt mere komplekst at afprøve cellebaserede terapier end kemisk baserede småmolekylære lægemidler, og at de høje omkostninger forbundet med forsøgene ligger uden for ressourcerne hos de akademiske medicinske centre og små biofarmaceutiske virksomheder, der beskæftiger sig med stamcelleforskning . Desuden øger kompleksiteten i forbindelse med afprøvning af stamcellebaserede biologiske kandidater de usikkerheder og risici, der er forbundet med tidlige kliniske forsøg, især fordi de fleste af disse terapier er de første kliniske forsøg på mennesker.

I maj 2011 finansierede CIRM sit første kliniske forsøg, som også var det første forsøg på mennesker med en terapi udviklet på grundlag af menneskelige embryonale stamceller. Ca. 7,5 år senere, i december 2018, godkendte CIRM’s bestyrelse finansiering af sit 50. kliniske forsøg . I denne artikel analyseres disse 50 kliniske forsøg for at vurdere CIRM’s prioriteter. I lyset af CIRM’s centrale rolle på området for pluripotente stamceller giver profilen af forsøgene også mulighed for at vurdere fremskridtene på stamcelleområdet.

Profil af CIRM’s første 50 kliniske forsøg

CIRM’s første 50 kliniske forsøg dækkede 10 forskellige sygdomsområder . Det største antal forsøg vedrørte behandlingskandidater til behandling af blodkræft, andre blodsygdomme og solide kræftformer. Tilsammen udgør disse tre kategorier lidt mere end halvdelen af alle CIRM’s støttede kliniske forsøg. Fordelingen af sygdomsområderne i de 50 kliniske forsøg er som følger: blodkræft 19%, andre blodsygdomme 19%, solide kræftformer 14%, neurologiske anvendelser 12%, nyresygdomme 8%, diabetes, hjertesygdomme, øjensygdomme og HIV-AIDS hver 6% og knoglesygdomme 4% . Tabel 1 giver en oversigt over CIRM’s første 50 forsøg med angivelse af den institution, som tilskuddet blev ydet til, sygdomsområdet, den pågældende celletype og forsøgsfasen.

Som det kan forventes, er størstedelen af disse 50 kliniske forsøg tidlige faseforsøg, primært fase I-forsøg, der er designet til at evaluere tolerabilitet og sikkerhed og ikke til at vurdere effektiviteten, som det er tilfældet i senere faseforsøg. Af de 50 CIRM-støttede forsøg er 36 enten fase I eller fase I/II, hvilket er forsøg, som kan integrere planlægningen og overgangen fra fase I til fase II. De fleste af de CIRM-støttede fase I-forsøg er udformet med henblik på at optage et lille antal deltagere, fra 6 til 18 patienter, men der er nogle få forsøg med op til 57, 112 eller endog 156 patienter som målgruppe. Nogle få af de af CIRM støttede forsøg er gået videre til fase II, og fire er begyndt at rekruttere til fase III. Sidstnævnte forsøg er BrainStorm Cell Therapeutics’ (NY, USA) forsøg med amyotrofisk lateralsklerose, Medeor Therapeutics’ (CA, USA) forsøg med nyresygdom og et af Humacytes (NC, USA) to behandlingskandidater til behandling af nyresvigt.

To fase III-forsøg er blevet afsluttet. Caladrius Biosciences (NJ, USA) har afbrudt forsøg under et fase III-forsøg med en eksperimentel behandling af melanom hudkræft, angiveligt af forretningsmæssige årsager. Desuden har ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) afbrudt sit fase III-forsøg med et terapeutisk middel mod glioblastoma-hjernekræft, angiveligt af økonomiske årsager. Da fase III-forsøg skal omfatte et større antal patienter end tidligere faser, er de meget dyrere. Mange forsøgsprodukter går i stå i denne fase, der undertiden beskrives som “dødens dal”, på grund af de finansielle udgifter og på grund af vanskelighederne med at få et tilstrækkeligt antal patienter med i forsøget. Selv hvis CIRM modtager en anden finansieringsrunde fra vælgerne, vil det ikke have ressourcerne til fuldt ud at finansiere fase III af de kliniske forsøg, som det tidligere har støttet, og det vil have brug for et partnerskab med andre finansieringskilder.

CIRM har investeret i stamcellearbejde, der er udført både af akademiske institutioner og små bioteknologiske virksomheder i Californien. Selv om 91 % af alle CIRM’s midler til dato er blevet tildelt akademiske institutioner , udføres et betydeligt antal af de kliniske forsøg, der støttes af CIRM, af små bioteknologiske virksomheder. CIRM har ydet tilskud eller lån til 16 sådanne virksomheder til at gennemføre kliniske forsøg med stamceller, og seks af disse virksomheder har modtaget støtte fra CIRM til at gennemføre to kliniske forsøg.

Selv om kampagnen for forslag 71 understregede behovet for offentlig finansiering til udvikling af terapier fra humane embryonale stamceller, har kun fem af de kliniske forsøg, som CIRM hidtil har støttet, testet terapikandidater, der stammer fra humane embryonale stamceller. Ingen af de kliniske forsøg, som CIRM har støttet, har endnu evalueret terapikandidater udviklet fra humane inducerede pluripotente stamceller, som først blev udviklet efter folkeafstemningen.

Det første kliniske forsøg, som CIRM finansierede i 2011, var Geron Corporation’s fase I-forsøg til vurdering af GRNOPC1, en terapikandidat, der stammer fra humane embryonale stamceller, til behandling af alvorlige rygmarvsskader. Men efter at fem patienter var blevet injiceret, tilsyneladende uden at nogen havde fået alvorlige bivirkninger eller tegn på immunafstødning af GRNOPC1, selv efter at det immunosuppresive lægemiddel var trukket tilbage, indstillede Geron forsøget. I en erklæring hævdede selskabet, at dets beslutning var begrundet i kapitalknaphed og usikre økonomiske forhold og ikke i manglende løfter for stamcelleterapier. Gerons dengang nyligt udpegede administrerende direktør, som tilsyneladende havde andre prioriteter end sin forgænger, oplyste, at selskabet havde besluttet at fokusere på sine nye kræftbehandlinger, som var længere fremme i udviklingen. Geron solgte til sidst sin stamcelleforskning og intellektuelle ejendomsret til Asterias Biotherapeutics (CA, USA), en anden lille bioteknologisk virksomhed med base i Californien. Asterias har også modtaget finansiering fra CIRM til sit fase I/IIa forsøg med et udvidet antal patienter og godkendelse fra den amerikanske FDA til forsøg med flere typer rygmarvsskader. Asterias har nu behandlet 25 patienter uden alvorlige bivirkninger og med nogle opmuntrende resultater .

Et andet CIRM-tilskud til en terapi baseret på humane embryonale stamceller gik til forskere ved University of Southern California til et fase I-forsøg med et terapeutisk middel, der testes mod aldersrelateret tør makuladegeneration, et populært mål for forskere med pluripotente stamceller. To andre priser blev givet til Viacyte, Inc. (CA, USA) for deres to forsøg med terapeutika til behandling af type 1-diabetes. Viacyte er i øjeblikket ved at afprøve et terapeutisk middel baseret på menneskelige embryonale stamceller til at erstatte tabte betaceller hos personer med diabetes. Terapien administreres ved at indsætte den i en lille pose, der transplanteres under patientens hud for at beskytte den mod immunsystemet.

Man kan spørge, hvorfor CIRM, som angiveligt blev oprettet for at fremme forskning i embryonale stamceller, har støttet så få kliniske forsøg med pluripotente stamceller. Mine uformelle drøftelser med medarbejdere fra CIRM i juni 2018 bekræftede, at CIRM har været åben, ja endog entusiastisk, over for at finansiere forskning og kliniske forsøg med terapier udviklet på grundlag af humane embryonale stamceller, når det har fået mulighed for at gøre det. I betragtning af sine ressourcer har CIRM været i stand til at finansiere alle lovende forslag, der er blevet indsendt til overvejelse, og tilsyneladende har det overvældende flertal af disse forslag drejet sig om kandidatterapier udviklet fra voksne stamceller, mange af dem til kræftterapier. Så den enkleste forklaring er, at CIRM ikke fik mulighed for at finansiere yderligere kliniske forsøg med pluripotente stamceller.

Derudover pålægger forslag 71 CIRM at gøre maksimal brug af ressourcerne ved at prioritere stamcelleforskning med det største potentiale for terapier og helbredelse . I de 15 år, der er gået, siden forslag 71 blev vedtaget, er der sket en lovende udvikling inden for kræftbehandlinger, genredigering, immunterapi og genterapi, som man ikke havde forudset i 2004. Mange af de 45 andre kliniske forsøg, der modtager støtte fra CIRM, omfatter disse innovationer. Ud over at anvende voksne stamceller af forskellige typer fra patienter og donorer, hvoraf nogle er blevet genetisk modificeret, omfatter CIRM-finansierede kliniske forsøg også antistoffer, chimære antigenreceptorer (CAR-T-behandlinger), en type kræftimmunoterapi, proteiner, zinkfingernukleaser, et kunstigt restriktionsenzym, der er konstrueret til at målrette specifikke DNA-sekvenser, monoklonale antistoffer og lægemidler, der er designet til enten at øge eller undertrykke cellernes aktivitet.

For at give nogle eksempler på innovative terapier, der evalueres i CIRM-støttede kliniske forsøg, har University of San Francisco (CA, USA) et klinisk fase I-forsøg, hvor man anvender hæmatopoietiske stamceller fra moderens blodmarv til behandling af spædbørn i livmoderen med alfa-thalassemia major, en blodsygdom, der næsten altid er dødelig. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, USA) er ved at indlede et fase III-forsøg med mesenkymale stamceller fra patienternes egen knoglemarv, som modificeres i laboratoriet for at øge produktionen af neurotrope faktorer til støtte og beskyttelse af neuroner hos patienter med ALS. University of California i San Diego er ved at afprøve antistoffet cirmtuzumab for at sætte et protein ud af funktion og derved bremse væksten af leukæmi og gøre det mere sårbart over for lægemidler mod kræft. Stanford University (CA, USA) er ved at rekruttere patienter til et forsøg med B-cellekræft leukæmi med CAR-T celleterapi, der fungerer ved at isolere patientens egne T-immunceller og derefter genetisk manipulere dem til at genkende et protein på kræftcellers overflade og derved udløse deres ødelæggelse. Capricor, Inc. (CA, USA) har afsluttet et fase II-forsøg for patienter med hjertesygdom i forbindelse med Duchenne-muskeldystrofi ved hjælp af donorceller fra hjertet. City of Hope (CA, USA) er ved at rekruttere patienter til et fase I-forsøg, hvor zinkfingernukleaser modificerede autologe hæmatopoietiske stamprogenitorceller sammen med eskalerende doser af busalfan vil blive anvendt på patienter med HIV/AIDS. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), der har fået tildelt CIRM’s 50. kliniske forsøg, planlægger at afprøve genetisk modificerede celler fra navlestrengsblod for at se, om de kan bidrage til at lindre eller fremskynde helbredelsen af de giftige bivirkninger af kemoterapi hos personer, der behandles for lymfekræft og andre aggressive kræftformer i blod- og lymfesystemet.

Refleksioner

Hvad afslører profilen af CIRM’s første 50 kliniske forsøg om fremskridtene inden for stamcelleområdet? Profilen af CIRM-støttede kliniske forsøg viser, at området for pluripotente stamceller har udviklet sig langsommere end forventet af mange tilhængere af forslag 71 i 2004, som antog, at forskning i humane embryonale stamceller hurtigt ville føre til opdagelse af nye behandlingsformer. Desværre har den offentlige omtale af pluripotente stamceller ofte overdrevet de positive påstande og minimeret vanskelighederne ved at omsætte pluripotente stamceller til terapier. De langsomme fremskridt i udviklingen af genterapi burde have været en advarsel. Mellem 1989 og 2015 blev 2335 kliniske forsøg med genterapi afsluttet, var i gang eller påbegyndt på verdensplan, men det var først i 2012, at den første genterapi blev godkendt i EU, og i 2017, at FDA godkendte en genterapi til brug i USA . Menneskelige embryonale stamceller blev først udtaget i 1998 og menneskelige inducerede pluripotente stamceller blev oprindeligt opdaget i 2007. Det første kliniske forsøg med humane embryonale stamceller blev indledt i 2009. Derfor er det ikke overraskende, at der kun er få pluripotent-baserede terapikandidater til rådighed i Californien. Dette vil dog sandsynligvis ændre sig i den nærmeste fremtid.

Den gode nyhed er, at der gøres fremskridt med hensyn til at bringe pluripotente stamcellebaserede terapeutika i kliniske forsøg både i Californien og andre steder. En analyse fra 2018 af de seneste tendenser inden for kliniske forsøg baseret på humane pluripotente stamceller dokumenterede 29 sådanne forsøg med terapeutika afledt af humane embryonale stamceller, der finder sted i Frankrig, Kina, Brasilien, Israel, Brasilien, Storbritannien, Canada, Korea og USA. Den identificerede også tre kliniske forsøg baseret på humane inducerede pluripotente stamceller, som blev gennemført i Japan, Australien og Det Forenede Kongerige . Yderligere forsøg med pluripotente stamceller er påbegyndt i løbet af det seneste år, hvoraf flere anvender inducerede pluripotente stamceller, herunder forsøg i Japan til en række forskellige anvendelser og et forsøg på UC San Diego Health, der anvender inducerede pluripotente stamceller til behandling af tyktarmskræft . Japan, som har en ordning for betinget godkendelse af produkter inden for regenerativ medicin, har givet et produkt til behandling med inducerede stamceller en betinget godkendelse .

Analyse af alle aktive CIRM-bevillinger pr. juni 2019 fra listen på dets websted viser, at CIRM har mange forskningsprojekter med pluripotente stamceller i sin pipeline. CIRM opdeler sine finansieringskategorier i flere kategorier afhængigt af udviklingsstadiet. Af de projekter på opdagelsesstadiet, som CIRM finansierede i januar 2019, anvendte ni projekter voksne stamceller, ni projekter anvendte inducerede pluripotente stamceller, tre projekter udforskede terapier med humane embryonale stamceller, et projekt involverede direkte programmering, og et forskerholds tilgang var at kombinere humane embryonale stamceller og inducerede pluripotente stamceller. Sammenlagt udforskede 13 af de 23 projekter i den indledende opdagelsesfase potentielle terapier, der var udviklet på grundlag af pluripotente stamceller.

Den næste fase af forskningsfremskridt, den såkaldte “quest discovery”-fase, havde en lignende profil. Otte af bevillingerne anvendte en eller anden form for voksen stamcelle, men der var et større antal projekter, der udforskede anvendelser af pluripotente stamceller. I denne kategori var der otte forslag til behandlinger, der var baseret på humane embryonale stamceller. Yderligere syv sponsorer udforskede terapikandidater fra inducerede pluripotente stamceller, mens tre kombinerede de to typer pluripotente stamceller. De øvrige initiativer på opdagelsesstadiet undersøgte anvendelsen af monoklonale antistoffer, indkapslede berigede betaklynger, nanopartikler og direkte programmering.

CIRM-støttede forskningsprojekter vedrørende terapeutisk translation var ligeligt fordelt mellem projekter, der anvendte voksne stamceller og pluripotente stamceller. Tallene var fire projekter med voksne stamceller, to initiativer, der var afledt af menneskelige embryonale stamceller, og to projekter, der anvendte menneskelige inducerede pluripotente stamceller.

Sluttelige prækliniske projekter, der formodentlig stod på tærsklen til at søge FDA-godkendelse, var på samme måde ligeligt fordelt mellem projekter med voksne og pluripotente stamceller. Her var tallene to ansøgninger om voksne stamceller og én om henholdsvis humane embryonale stamceller og humane inducerede pluripotente stamceller.

Slutning

Nu, 15 år efter vedtagelsen af Proposition 71, gør CIRM sig klar til at bede befolkningen i Californien om yderligere 5 milliarder USD til støtte for udviklingen af stamcelleområdet. Hvis CIRM modtager en anden finansieringsrunde fra de californiske vælgere i 2020, vil det være godt placeret til at fortsætte sin ledende rolle inden for stamcelleområdet. Desuden vil det være i stand til at spille en central rolle i at bringe en række pluripotent-baserede stamcelleterapier gennem den kliniske forsøgsproces og forhåbentlig for at i det mindste nogle af dem kan få FDA-godkendelse.