Patologické rysy

V kontextu patologie prsu zahrnuje termín papilární karcinom morfologicky heterogenní skupinu lézí, z nichž všechny mají společný růstový vzorec charakterizovaný přítomností arborescentních fibrovaskulárních stopek lemovaných epiteliálními buňkami. Maligní papilární nádory prsu zahrnují řadu mikroskopicky odlišných lézí, včetně duktálního karcinomu in situ (DCIS) vznikajícího v intraduktálním papilomu, papilárního DCIS, enkapsulovaného papilárního karcinomu, solidního papilárního karcinomu a invazivního papilárního karcinomu. Všechny maligní papilární proliferace prsu postrádají intaktní vrstvu myoepiteliálních buněk uvnitř papil, což je důležitý znak, který umožňuje odlišení od benigních intraduktálních papilomů.

Jinak benigně vypadající intraduktální papilomy mohou vykazovat proliferativní oblasti, které by splňovaly kritéria pro DCIS, pokud by byly pozorovány mimo kontext papilární léze. Tyto oblasti DCIS jsou obvykle tvořeny uniformně vypadajícími buňkami s jadernými aytpiemi nízkého nebo středního stupně, obvykle se solidním nebo kribriformním vzorem růstu. V současné době neexistují žádná všeobecně uznávaná doporučení pro diagnostiku papilomu s DCIS. Navrhovaná kritéria zahrnují přítomnost DCIS o velikosti větší než 3 mm a DCIS tvořící nejméně třetinu, ale méně než 90 % papilární léze. Papilární léze vykazující atypické znaky, které nesplňují tato kritéria, byly klasifikovány jako atypické papilomy. Jiní naopak obhajují stanovení diagnózy DCIS vznikajícího v papilomu bez ohledu na velikost nebo rozsah postižené oblasti.

Papilární DCIS je charakterizován přítomností fibrovaskulárních předělů lemovaných neoplastickým epitelem (obrázek 1). Nejsou přítomny znaky podkladového preexistujícího benigního papilomu. Vystýlající epitel je obvykle tvořen monomorfními, stratifikovanými sloupcovitými buňkami; lze však pozorovat i solidní, kribriformní nebo mikropapilární proliferace. Jádra jsou obvykle nízkého nebo středního stupně. Papily postrádají myoepiteliální buňky, i když stejně jako u jiných morfologických typů DCIS je na periferii postiženého vývodu zachována myoepiteliální vrstva. Léze jsou často multifokální a mají periferní distribuci.

Inkapsulovaný papilární karcinom, známý také jako intracystický papilární karcinom, je termín používaný pro popis solitární, centrálně umístěné maligní papilární proliferace zahrnující cysticky rozšířený vývod. Histologicky je léze dobře ohraničená, s postiženým vývodem obklopeným silným fibrózním pouzdrem (obrázek 2). Vývod je vyplněn štíhlými fibrovaskulárními stopkami bez myoepiteliálních buněk. Lze pozorovat různé vzory epiteliální proliferace, včetně stratifikovaného vřetenobuněčného, kribriformního a solidního uspořádání. Pro tyto léze je typický nízký nebo střední jaderný stupeň, vzácně je pozorován vysoký jaderný atypický stupeň. Ačkoli jsou morfologicky dobře ohraničené a tradičně považované za variantu DCIS, imunohistochemické studie neprokázaly konzistentně přítomnost myoepiteliální buněčné vrstvy na periferii enkapsulovaných papilárních karcinomů. Nepřítomnost myoepiteliálních buněk vedla některé badatele k návrhu, že mnoho enkapsulovaných papilárních karcinomů nejsou léze in situ, ale spíše invazivní karcinomy s ohraničenou nodulární histologií. Jiní autoři se však domnívají, že zapouzdřené papilární karcinomy je nejlépe považovat za karcinomy in situ i přes nepřítomnost okolních myoepiteliálních buněk, a to na základě nálezu neporušené bazální membrány, jak ukazuje exprese kolagenu typu IV na periferii většiny zapouzdřených papilárních karcinomů, a také na základě prokázaného klinicky indolentního chování těchto lézí.

Minulost enkapsulovaných papilárních karcinomů může být spojena s komponentou invazivního karcinomu (invazivní karcinom vzniklý v enkapsulovaném papilárním karcinomu). Invazivní komponenta je charakterizována infiltrativním vzhledem s rozšířením mimo fibrózní kapsulu léze a přidruženou stromální reakcí (obrázek 3). Invazivní oblasti obecně nevykazují papilární rysy, ale spíše vykazují morfologii invazivního duktálního karcinomu, jinak nespecifikovaného. V případech opouzdřených papilárních karcinomů s přidruženou invazí se v současné době doporučuje stanovit staging pouze na základě velikosti invazivní složky bez zohlednění opouzdřené složky nádoru, aby se předešlo nadměrné léčbě. Za takových okolností, aby se předešlo nejasnostem a zajistil se vhodný klinický management, lze při stanovení konečné diagnózy raději uvádět pouze velikost jednoznačného invazivního ložiska karcinomu; například „invazivní duktální karcinom, jinak nespecifikovaný (x cm), vzniklý ve spojení s enkapsulovaným papilárním karcinomem.“

Solidní papilární karcinom se mikroskopicky jeví jako dobře ohraničené, hustě buněčné, expanzivní uzlíky epiteliálních buněk (obrázek 4). Nádorové buňky jsou oválné nebo vřetenovité, vykazují jaderné atypie nízkého až středního stupně a mají monotónní vzhled (obrázek 5). Mnoho případů vykazuje neuroendokrinní rysy charakterizované argyrofilií a imunoreaktivitou pro chromogranin A. Častým nálezem je také přidružený intracelulární a extracelulární mucin. Ačkoli nejsou přítomny žádné diskrétní papilární struktury, je obvykle pozorována základní fibrovaskulární stromální síť, což podporuje klasifikaci léze jako papilární, navzdory jejímu solidnímu morfologickému vzhledu. Zajímavé je, že zatímco se původně předpokládalo, že nodulární vzhled solidního papilárního karcinomu je důsledkem proliferace neoplastických buněk zahrnujících velké nebo dilatované dukty, imunohistochemické studie prokázaly v některých případech absenci myoepiteliálních buněk na periferii nodulů. Stejně jako u zapouzdřeného papilárního karcinomu vedla zjevná absence myoepiteliálních buněk u podskupiny solidních papilárních karcinomů k domněnce, že solidní papilární karcinomy mohou představovat spíše invazivní nádory s protlačujícími se hranicemi než čistě intraduktální léze in situ. Solidní papilární karcinomy jsou často doprovázeny přidruženými oblastmi invazivního karcinomu. Invazivní složka se nejčastěji projevuje jako mucinózní nebo neuroendokrinní karcinom, i když lze pozorovat i jiné histologické typy invazivního karcinomu.

Termín invazivní papilární karcinom je vyhrazen pro infiltrující karcinomy prsu vykazující výhradně papilární morfologii a měl by být odlišován od ostatních dříve popsaných maligních papilárních lézí. Takto definované invazivní papilární karcinomy jsou extrémně vzácné. Enkapsulované a solidní papilární karcinomy nejsou v současné době klasifikovány jako invazivní papilární karcinomy, ačkoli, jak bylo uvedeno výše, podskupina těchto nádorů může představovat karcinomy nízkého stupně vykazující expanzivní typ invaze. Invazivní papilární karcinom by neměl být zaměňován s invazivním mikropapilárním karcinomem, který je klinicky i patologicky samostatnou jednotkou. Na rozdíl od invazivního papilárního karcinomu invazivní mikropapilární karcinom morfologicky postrádá pravá fibrovaskulární jádra a je charakterizován neoplastickými buňkami uspořádanými v solidních hnízdech nebo tubulech obklopených jasnými prostory (obrázek 6). Rozlišení invazivního papilárního karcinomu od mikropapilárního karcinomu má relevantní klinické důsledky, neboť mikropapilární karcinom je považován za agresivní formu mamárního karcinomu často spojenou s lymfovaskulární invazí a metastázami do axilárních lymfatických uzlin.

Patologická charakteristika papilárních lézí prsu vychází především z morfologických hledisek. Zejména ztráta myoepiteliálních buněk uvnitř fibrovaskulárních papil je nejdůležitějším znakem pro identifikaci maligních papilárních proliferací a jejich oddělení od benigních intraduktálních papilomů. Myoepiteliální buňky jsou však často obtížně rozeznatelné na rutinních preparátech barvených hematoxylinem a eozinem. Proto se imunohistochemie často používá jako doplněk pro hodnocení přítomnosti a distribuce myoepiteliálních buněk v papilárních neoplaziích prsu. Papilomy vykazují zřetelné, rovnoměrné zbarvení myoepiteliálních buněk v rámci konstitučních papil léze i v okolí periferie postiženého vývodu v přilehlém směru (obrázek 7). Naproti tomu maligní papilární proliferace obecně postrádají imunohistochemickou expresi antigenů asociovaných s myoepiteliálními buňkami uvnitř papilárních výběžků, ačkoli v případech DCIS vznikajícího v rámci preexistujícího benigního intraduktálního papilomu mohou být přítomny fokální nebo patchové oblasti imunoreaktivity. Myoepiteliální buňky nejsou důsledně detekovány v periferních aspektech papilárního DCIS, enkapsulovaného papilárního karcinomu a solidního papilárního karcinomu a u těchto konkrétních lézí lze pozorovat částečné, přerušované nebo chybějící barvení (obrázek 8). Existuje řada markerů, které identifikují myoepiteliální buňky, z nichž nejužitečnější jsou kalponin, hladký svalový myozinový těžký řetězec a p63. Jednotlivé markery vykazují různou citlivost a také různý stupeň zkřížené reaktivity s jinými typy buněk než myoepiteliálními buňkami, jako jsou stromální myofibroblasty, pericyty a hladké svalové buňky cév, což může potenciálně komplikovat interpretaci pozitivního barvení. Většina laboratoří proto při hodnocení obtížných papilárních lézí používá panel několika markerů myoepiteliálních buněk.

Při imunohistochemickém hodnocení papilárních lézí prsu byly rovněž použity protilátky namířené proti vysokomolekulárním keratinům, včetně keratinu 5/6, keratinu 14 a 34βE12. Tyto markery jsou užitečné zejména v souvislosti s odlišením obvyklé duktální hyperplazie u benigního intraduktálního papilomu od papilomu s DCIS a solidního papilárního karcinomu. Oblasti obvyklé duktální hyperplazie v papilomu se obvykle vyznačují silným barvením většiny epiteliálních buněk v mozaikovitém vzoru, zatímco maligní papilární proliferace naopak vykazují imunohistochemickými metodami sníženou až chybějící expresi vysokomolekulárních keratinů. Nedávno bylo navrženo, že hodnocení exprese estrogenových receptorů (ER) může být také užitečným doplňkem barvení vysokomolekulárních keratinů. V jedné studii byla imunohistochemické analýze podrobena série 82 jádrových biopsií z papilárních lézí. V této sérii byla pro neatypické papilomy charakteristická kombinace barvení ER-low/keratin 5-high, zatímco u ajptických papilárních lézí byl častěji pozorován vzorec barvení ER-high/keratin 5-hlow. Ve validační kohortě zahrnující 30 papilárních vzorků bylo pomocí tohoto schématu správně klasifikováno 29 případů

.