Tabulka I.

Antimikrobiální	Inhibiční	Baktericidní
Doxycyklin(lék volby)	Vynikající	Vynikající
Rifampin	Dobrý	Obvykle
ChloramfenikolGentamicin	Slabý	Minimální nebo žádný
FluorochinolonyBeta-laktamyKarbepenemyTrimethoprim-sulfametoxazolKlindamycinErytromycinAzitromycin	Málo nebo žádné	Žádné

Doporučení IDSA pro léčbu lidské granulocytární anaplazmózy

Neexistují žádná formální doporučení IDSA pro léčbu HME, ale doporučení HGA by měla být stejně použitelná (viz tabulka II).

Tabulka II.n

2. Dále uveďte další klíčové léčebné modality.

• U hospitalizovaných pacientů doprovází antibiotickou léčbu běžná podpůrná péče.

• Středně závažné až závažné komplikace se mohou vyskytnout až u 1/3 dospělých, kteří jsou hospitalizováni s HME. Komplikace mají tendenci vyskytovat se častěji u imunokompromitovaných pacientů (např. HIV) a starších osob. Mezi hlášené komplikace patří:

  Meningoencefalitida

  ARDS

  Toxický šok.podobná porucha

  Hemofagocytární lymfohistiocystóza (HLH)

  Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)

  Akutní selhání ledvin

  Myokarditida

  Gastrointestinální krvácení

  Hepatitida

  Rhabdomyolýza

  Pankreatitida

• Většina těchto komplikací se může vyskytnout i při anaplazmóze, ale s menší četností.

• U nekomplikovaných infekcí je odpověď na léčbu obvykle rychlá (odeznění za 24-48 hodin). Nedojde-li k deferescenci, mělo by dojít k přehodnocení diagnózy.

• Přibližně polovina všech pacientů s podezřením na některou z těchto infekcí je hospitalizována. Míra úmrtnosti v případě ehrlichiózy je 3 % a v případě anaplazmózy 0,5-1,0 %.

• Rizikové faktory pro komplikovanou, rozsáhlou nebo smrtelnou infekci zahrnují:

  Pokročilý věk

  Imunosuprese

  HIV (zejména při počtu CD4 lymfocytů <200/ml)

  Monoklonální gamapatie-asplenie

Přidejte sem scénáře typu „co kdyby“:

• Pokud se u pacienta v endemické oblasti ehrlichiózy objeví petechiální vyrážka, zvažte jako alternativní diagnózu skvrnitou horečku Skalistých hor. Je známo, že ehrlichióza způsobuje petechiální vyrážku, ale ne vyrážku zahrnující dlaně a chodidla. Rozlišování mezi těmito infekcemi je spíše akademické než praktické, protože obě infekce se účinně léčí doxycyklinem. Další diagnostické úvahy mohou zahrnovat: meningokokemii, streptokokovou infekci skupiny A u dětí, ohromující pneumokokovou (nebo jinou) sepsi u asplenického jedince a atypické enterovirové infekce.

• Pacient v endemické oblasti pro anaplazmózu může mít také souběžnou boreliózu nebo (mnohem méně pravděpodobnou) babeziózu. Testování na tyto jednotky by mělo být rovněž nařízeno. Všimněte si také, že u pacientů léčených rifampicinem není souběžná borelióza hrazena. Pokud je zjištěna koinfekce s boreliózou, měla by být léčba specifická pro dané stadium boreliózy doplněna o léčbu

Geografické rozložení případů je dáno rozšířením klíšťat. Dva druhy těchto patogenů (Ehrlichia chaffeensis a E. ewingii) jsou přenášeny především kousnutím klíštěte Amblyomma americanum (klíště osamělé hvězdy). E. chaffeensis může přenášet také Dermacentor variabilis (klíště americké).

Anaplasma phagocytophilum přenáší Ixodes scapularis, přenašeč boreliózy, na východním pobřeží USA a horním Středozápadě a I. pacificus na západním pobřeží. Geografické rozšíření těchto druhů klíšťat v kontinentální části USA je znázorněno na obrázcích 3 a 4. EML přenášejí také klíšťata rodu Ixodes, ale zatím byla pozorována pouze ve středozápadních oblastech přenosu borelií.

Obrázek 3.

Obrázek 4.

Lidská ehrlichióza

Odhadovaná míra výskytu ehrlichiózy v USA byla v roce 2010 přibližně 2,5 na milion obyvatel. Analýza 4 613 případů mezi lety 2008 a 2012 však naznačuje, že novější odhad míry výskytu E. chaffeensis je 3,2 na milion osoboroků. Nejvyšší míra výskytu je u osob starších 50 let, což však může odrážet zkreslení při zjišťování, protože u starších věkových skupin je také vyšší pravděpodobnost závažnější infekce. Míra výskytu se dramaticky liší mezi endemickými a neendemickými státy. Míra výskytu v Oklahomě, Missouri, Virginii a Arkansasu se pohybovala v rozmezí 19,4 – 30,9 na milion osoboroků, zatímco míra výskytu v 6 západních státech USA byla 0. Většina případů se vyskytuje mezi květnem a zářím, ale infekce získané v jižních státech mohou mít delší sezónu kvůli teplejšímu klimatu pro přisátí klíšťat. Míra hospitalizace u případů E. chaffeensis byla 57 %; celková míra úmrtnosti případů byla 1 %, ale u dětí <5 let byla 4 %. Bylo zaznamenáno 55 případů E. ewingii (míra incidence = 0,04 na milion osoboroků). Sedmdesát sedm procent těchto případů bylo hospitalizováno; nedošlo k žádnému úmrtí.

Lidská anaplazmóza

Odhadovaný výskyt anaplazmózy v USA byl v roce 2010 přibližně 6,1 na milion obyvatel. Opakovaná studie případů v letech 2008-2012 naznačila celostátní míru výskytu 6,3 na milion osoboroků. Míra výskytu v Minnesotě a Wisconsinu však byla 97,3, resp. 79,1 na milion osoboroků. Osmdesát osm procent hlášených případů vzniká pouze v šesti státech USA (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin a Minnesota). Aktivní sledování lidského onemocnění v oblasti kolem Lyme v Connecticutu ukázalo výskyt až 24-51 případů na 100 000 obyvatel ročně. Většina infekcí se vyskytuje mezi květnem a listopadem, přičemž vrcholem je červen. Stejně jako u ehrlichiózy se nejvyšší incidence vyskytuje u osob starších 50 let. V endemických státech přenáší Anaplasma spp. 10-50 % odchycených klíšťat rodu Ixodes, a protože se v jižní Nové Anglii vyskytují i klíšťata rodu Amblyomma americanum, bylo zjištěno, že 8-12 % těchto klíšťat přenáší i E. chaffeensis.

Klíšťata jsou přenašeči ehrlichiózy a anaplazmózy, ale nejsou rezervoárem (jako je tomu u skvrnitého tyfu Skalistých hor). Je to proto, že tyto patogeny nejsou u klíšťat přenášeny transovariálně, tj. mateřská klíšťata nepřenášejí infekce na potomstvo prostřednictvím svých vajíček. Infekce se přenáší transstadiálně, tj. z jednoho stadia metamorfózy na další. Praktickým důsledkem tohoto uspořádání pro epidemiologii je, že klíště, které přenáší infekci na člověka, se musí nejprve nakrmit na infikovaném rezervoárovém zvířeti, než bude ve svém dalším metamorfním stadiu infekční pro člověka. Například nymfa Ixodes scapularis může člověka nakazit, pokud se v předchozí sezóně přisála na myši z rezervoáru.

Ze studií na zvířatech je známo, že A. phagocytophilum se přenáší z infikovaného klíštěte na savčího hostitele až poté, co je klíště přisáté a živí se 24-48 hodin. Akt krmení pravděpodobně spouští replikaci infikujícího organismu a jeho vylučování ve slinách klíštěte. Předpokládá se, že podobným způsobem se přenášejí i erlichie. Důsledkem tohoto opožděného přenosu je, že včasné odstranění klíštěte může přerušit přenos infekce, jako je tomu i v případě boreliózy.

• Ehrlichióza: V Tennessee studie séroprevalence ukázala, že 12,5 % obyvatel má protilátky proti E. chaffeensis.

• Anaplasmóza: Ve Wisconsinu studie séroprevalence ukázala, že 14,9 % obyvatel bez anamnézy kousnutí klíštětem mělo protilátky proti Anaplasma phagocytophilum.

Všechny tyto infekce jsou zoonózy. Existuje řada ehrlichií a anaplasmat, které jsou výhradními patogeny zvířat a neinfikují člověka. Některé z nich jsou významnými veterinárními patogeny. Vztah lidských patogenů ke zvířatům je uveden v tabulce III.n

Tabulka III.n

Jaké patogeny jsou za toto onemocnění odpovědné

Tabulka III. Příčiny lidské erlichiózy a anaplasmózy

Ehrlichie a anaplasmy jsou obligátní intracelulární patogeny a mohou se množit pouze v živých buňkách.

Po vpravení patogenu do krevního oběhu infikujícím klíštětem se ehrlichie a anaplasmy dostávají do cílových leukocytů endocytickou cestou. Jsou obsaženy v membránově vázaném endozomu uvnitř hostitelské buňky. Endozom dozrává, pokud jde o zahrnutí určitých pozdních endozomálních markerů na membráně, ale není normálně acidifikován. Dráha infikovaného endosomu nespojuje lysosomy a pravděpodobně umožňuje organismům získávat živiny a replikovat se v buňce. Tyto endozomy naplněné organismy vytvářejí v buňce vzhled morul, které mají diagnostickou hodnotu, pokud jsou vidět v obarvených krevních nátěrech.

U mnoha pacientů (zejména imunokompromitovaných) koreluje závažnost onemocnění s rozsahem bakteriémie a počtem buněk obsahujících moruly. Ne vždy tomu tak však je a vyskytly se i fatální případy bez detekovatelné moruly v krvi nebo kostní dřeni. U těžkého onemocnění se mohou objevit lymfohistiocytární infiltráty bez poškození cév nebo trombózy. V játrech, slezině a lymfatických uzlinách byla pozorována fokální nekróza. Difúzní krvácení může postihnout více tkání. V plicích se může objevit alveolární krvácení nebo poškození spolu s intersticiální pneumonitidou a edémem.

Předpokládá se, že k odstranění této intracelulární infekce je nutná imunita zprostředkovaná buňkami. Účinná imunitní odpověď spočívá v tvorbě pro erlichii specifických buněk CD4 produkujících IFN-gamma, cytotoxických buněk CD8 a protilátek specifických pro erlichii. Pokusy na inbredních myších objasňují relativní význam těchto prvků. U inbredních myší, které postrádají TLR-4, dochází ke zpožděné clearance patogenu a kmeny, které postrádají molekuly MHC II. třídy, jej nedokážou clearance vůbec dosáhnout. To naznačuje, že k vyčištění infekce jsou zapotřebí lymfocyty CD4, což je tvrzení, které je v souladu s pozorováním těžké, nekontrolované infekce u pacientů s AIDS.

Anamnéza kousnutí klíštětem je užitečná, pokud je přítomna, ale zpráva o kousnutí u pacienta s horečkou pravděpodobně souvisí s velikostí kousnutého klíštěte. Amblyomma americanum je mnohem větší klíště než Ixodes scapularis a kousnutí dospělým jedincem je mnohem méně pravděpodobné, že bude přehlédnuto. Naproti tomu nymfální klíšťata Ixodes jsou snadno zaměnitelná za skvrny, zejména u starších pacientů, jejichž kůže má s větší pravděpodobností pigmentové skvrny, které pomáhají nymfální klíště zakrýt. V důsledku toho jsou anamnézy kousnutí klíštětem častější v oblastech endemického výskytu HME než v oblastech, kde se získává HGA.

Prevence kousnutí klíštětem je nejlepším způsobem, jak se těmto onemocněním vyhnout. Jistě, včasné odstranění klíštěte po přisátí může snížit pravděpodobnost přenosu, ale není tak jisté, že to bude prospěšné jako úplné vyhnutí se přisátí klíštěte. Klíčové je ochranné oblečení a repelenty. Oblečení lze postříkat přípravky na bázi permethrinu, jako je Permanone®, které zabrání klíšťatům v přístupu k oděvu. Aplikace DEET na exponovaná místa kůže je účinná, stejně jako některé deriváty eukalyptového oleje.

Vývoji vakcíny proti ehrlichiím brání genetická rozmanitost jejich vnějších membránových proteinů. Nedávné pokusy na myších ukázaly, že imunizace proteinem vnější membrány P28 E. chaffeensis vede k trvalým reakcím T a B buněk, které poskytují ochranu proti napadení. Zda lze tento imunogen využít pro účinnou lidskou vakcínu, je stále otevřenou otázkou.

Profylaktická antibiotická léčba po kousnutí klíštětem se jako rutinní strategie nedoporučuje.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. „The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America“. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. s. 1089-1134. (Obsahuje diskusi o důvodech léčby anaplazmózy v různých léčebných skupinách a hodnocení dostupných důkazů.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. „Diagnostika a léčba rickettsiových onemocnění přenášených klíšťaty: (Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals)“. Doporučení a zprávy MMWR. sv. 65. 2016. s. 1-44. (Obsahuje doporučení CDC pro diagnostiku a léčbu onemocnění přenášených klíšťaty obecně a se specifickými oddíly věnovanými erlichióze a anaplasmám.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. „Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast“. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (U čtrnácti případů anaplazmózy diagnostikovaných pomocí PCR nebo sérologie byly vyšetřeny periferní stěry. Jedenáct z nich (78,6 %) bylo považováno za pozitivní na moruli na základě spočítání 100 granulocytů. Při vyšetření 200 granulocytů bylo diagnostikováno všech 14 případů)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. „Antibiotická citlivost () kmenů z různých geografických oblastí ve Spojených státech“. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Reprezentativní studie citlivosti na antibiotika s použitím buněk HL-60 ke kultivaci izolátů. Tato studie prokazuje dramatickou převahu doxycyklinu nad většinou ostatních antibiotik in vitro a poskytuje další odůvodnění pro jeho považování za lék volby.“

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. „Ehrlichióza u lidí: epidemiologie, klinický obraz, diagnostika a léčba“. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Rozsáhlá studie klinického obrazu a komplikací 471 případů monocytární ehrlichiózy a 700 případů granulocytární anaplasmózy.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. „Význam včasné léčby doxycyklinem u lidské ehrlichiózy“. Medicine. vol. 87. 2008. s. 53-60. (Retrospektivní kohortová analýza PCR pozitivních pacientů v Barnes-Jewish Hospital v St. Louis, která analyzuje klinický dopad léčby do 24 hodin od přijetí do nemocnice oproti opožděnému zahájení léčby)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. „Infections with and in persons coinfected with human immunodeficiency virus“ (Infekce u osob současně infikovaných virem lidské imunodeficience a u těchto osob). Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. s. 1586-1594. (V této studii bylo všech 6 úmrtí z 20 v této studii způsobeno E. chaffeensis a všechna úmrtí se vyskytla u pacientů s počtem CD4 lymfocytů <200/mm3. Pouze 2 ze 4 pacientů s E. ewingii byli hospitalizováni, což naznačuje menší virulenci tohoto patogenu)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. „Central nervous system manifestation of human ehrlichiosis“. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. str. 314-319. (Přehled 21 pacientů z nemocnice University of Missouri a odjinud, u kterých došlo k manifestaci CNS a vyšetření mozkomíšního moku – stručné kompendium zkušeností, které může být užitečné pro lékaře, kteří provádějí lumbální punkce v tomto prostředí)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. „Human infection with Ehrlichia muris-like pathogen, United States, 2007-2013“ (Infekce člověka patogenem podobným Ehrlichia muris, Spojené státy, 2007-2013). Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. s. 1794-99. (Jediná analýza 69 případů diagnostikovaných a charakterizovaných pomocí PCR a sérologie. Roční počet zjištěných případů se v každém roce studie zvyšoval. Tato studie ukázala, že moruly nebyly pozorovány u žádného z pozitivních případů, což pravděpodobně vysvětluje opožděné rozpoznání druhu Ehrlichia)

Kódy MKN-10-CM

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Převádí se přímo na: Ehrlichia chaffeensis: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichióza, jiná

Převádí se přímo na: 2015 ICD-9-CM 082.49 Jiná ehrlichióza

A77.40: Ehrlichióza, blíže neurčená (zahrnuje anaplasmózu)

Převádí se přímo na: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichióza, blíže neurčená