V roce 2004 schválili kalifornští voliči návrh 71 , Kalifornskou iniciativu pro výzkum a léčbu kmenovými buňkami, která schválila 3 miliardy USD na financování výzkumu kmenových buněk. Zastánci tohoto opatření prosazovali, aby byly k dispozici prostředky na urychlení poskytování léčby kmenovými buňkami a léků pacientům s neuspokojenými zdravotními potřebami, zejména na financování výzkumu embryonálních kmenových buněk, na který se nedostávalo dostatečných federálních finančních prostředků. Pro správu těchto prostředků byl zřízen Kalifornský institut pro regenerativní medicínu (CIRM). CIRM použil prostředky z dluhopisů na poskytování grantů a půjček výzkumným pracovníkům, institucím a společnostem v Kalifornii na základní výzkum, školicí programy, rozvoj infrastruktury a podporu klinických zkoušek. Díky tomuto financování se Kalifornie dostala na špičku ve vědě o kmenových buňkách. V současné době má CIRM ve svém portfoliu přibližně 300 aktivních programů zaměřených na kmenové buňky a výzkumníci financovaní CIRM publikovali více než 3000 článků ve vědeckých časopisech .

Přibližně pětina dosavadních výdajů CIRM, 647 milionů USD k lednu 2019, byla věnována na podporu klinických studií, které jsou součástí rychle se rozšiřujícího translačního portfolia CIRM . Většina těchto grantů a půjček byla poskytnuta v posledních třech letech. V letech 2015 až 2018 přibylo celkem 33 studií a jen v roce 2018 bylo investováno 100,5 milionu USD , protože CIRM se snažil urychlit testování kandidátských terapií kmenovými buňkami před tím, než se v roce 2020 vrátí k voličům, aby obnovil financování ve výši 5 miliard USD. Investice do klinických zkoušek nezbytných pro povolení amerického úřadu FDA k uvedení terapie na trh odráží poznání CIRM, že testování buněčných terapií je mnohem složitější než testování chemicky založených léků na bázi malých molekul a že vysoké náklady spojené se zkouškami jsou mimo možnosti akademických lékařských center a malých biofarmaceutických společností, které se zabývají výzkumem kmenových buněk . Složitost testování kandidátních biologických léčiv na bázi kmenových buněk navíc zvyšuje nejistoty a rizika spojená s počátečními klinickými zkouškami, zejména proto, že většina těchto terapií je první klinickou zkouškou u člověka.

V květnu 2011 CIRM financoval svou první klinickou zkoušku, která byla zároveň prvním testováním terapie vyvinuté z lidských embryonálních kmenových buněk u člověka. Přibližně o 7,5 roku později, v prosinci 2018, schválila rada CIRM financování 50. klinického hodnocení . Tento článek analyzuje těchto 50 klinických hodnocení s cílem posoudit priority CIRM. Vzhledem k ústřední roli CIRM v oblasti pluripotentních kmenových buněk poskytuje profil těchto studií také příležitost posoudit pokrok v oblasti kmenových buněk.

Profile of CIRM’s first 50 clinical trials

Počátečních 50 klinických studií CIRM pokrývalo 10 různých oblastí onemocnění . Největší počet studií se týkal kandidátských terapií rakoviny krve, dalších krevních chorob a solidních nádorů. Tyto tři kategorie dohromady představují o něco více než polovinu všech asistovaných klinických hodnocení CIRM. Rozdělení oblastí onemocnění 50 klinických hodnocení je následující: rakovina krve 19 %, ostatní nemoci krve 19 %, solidní rakovina 14 %, neurologické aplikace 12 %, poruchy ledvin 8 %, diabetes, nemoci srdce, oční poruchy a HIV-AIDS po 6 % a nemoci kostí 4 % . V tabulce 1 je uveden přehled prvních 50 studií CIRM s podrobnými údaji o instituci, které byl grant poskytnut, oblasti onemocnění, typu buněk, které jsou předmětem zájmu, a fázi studie.

Jak se dalo očekávat, většina z těchto 50 klinických studií jsou studie v rané fázi, především studie fáze I, jejichž cílem je zhodnotit snášenlivost a bezpečnost, a nikoli posoudit účinnost, jak je tomu u studií v pozdější fázi. Z 50 studií podporovaných CIRM je 36 buď fáze I, nebo fáze I/II, což jsou studie, které mohou integrovat plánování a přechod z fáze I do fáze II. Většina studií fáze I podporovaných CIRM je určena pro malý počet účastníků, od 6 do 18 pacientů, ale existuje několik studií s cílovým počtem až 57, 112 nebo dokonce 156 pacientů. Několik studií podporovaných CIRM postoupilo do fáze II a čtyři zahájily nábor do fáze III. Těmito posledními zkouškami jsou studie BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) pro amyotrofickou laterální sklerózu, studie Medeor Therapeutics (CA, USA) pro onemocnění ledvin a jedna ze dvou kandidátských terapií Humacyte (NC, USA) pro selhání ledvin.

Dvě studie fáze III byly uzavřeny. Společnost Caladrius Biosciences (NJ, USA) ukončila testování v průběhu III. fáze studie experimentální léčby melanomu kůže, údajně z obchodních důvodů. Také společnost ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) pozastavila zkoušku fáze III léčby rakoviny mozku glioblastomu, údajně z nedostatku finančních důvodů. Protože do studií fáze III musí být zařazen větší počet pacientů než do předchozích fází, jsou mnohem dražší. Mnoho zkoušených přípravků v této fázi, někdy označované jako „údolí smrti“, ztroskotává kvůli finančním nákladům a obtížím se zařazením dostatečného počtu pacientů. I když CIRM získá od voličů druhé kolo financování, nebude mít dostatek prostředků na to, aby plně pokryl fázi III klinických studií, které již dříve podpořil, a bude potřebovat partnerství dalších sponzorů.

CIRM investoval do prací na kmenových buňkách prováděných jak akademickými institucemi, tak malými biotechnologickými společnostmi v Kalifornii. Ačkoli 91 % všech dosavadních finančních prostředků CIRM bylo přiděleno akademickým institucím , značný počet klinických studií podporovaných CIRM provádějí malé biotechnologické společnosti. CIRM poskytl granty nebo půjčky 16 takovým společnostem na provádění klinických studií na kmenových buňkách a šest z těchto společností získalo podporu CIRM na provádění dvou klinických studií.

Ačkoli kampaň za návrh 71 zdůrazňovala potřebu veřejného financování vývoje léčebných postupů z lidských embryonálních kmenových buněk, pouze pět z klinických studií, které CIRM dosud podpořil, testovalo kandidáty na léčbu odvozené z lidských embryonálních kmenových buněk. Žádná z klinických studií podpořených CIRM zatím nehodnotí kandidátní terapie vyvinuté z lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk, které byly poprvé vyvinuty až po referendu.

První klinickou studií financovanou CIRM v roce 2011 byla studie I. fáze společnosti Geron Corporation, která hodnotila GRNOPC1, kandidátní terapii odvozenou z lidských embryonálních kmenových buněk pro léčbu těžkých poranění míchy. Avšak poté, co byla injekce aplikována pěti pacientům, zjevně bez závažných nežádoucích účinků nebo důkazů o imunitním odmítnutí GRNOPC1 i po vysazení imunosupresivního léku, společnost Geron studii zastavila. V prohlášení společnost uvedla, že její rozhodnutí bylo motivováno nedostatkem kapitálu a nejistými ekonomickými podmínkami, nikoliv neslibností terapie kmenovými buňkami. Nedávno jmenovaný výkonný ředitel společnosti Geron, který měl zřejmě jiné priority než jeho předchůdce, uvedl, že se společnost rozhodla zaměřit na své nové terapie rakoviny, které jsou ve vývoji dále . Společnost Geron nakonec prodala svůj výzkum kmenových buněk a duševní vlastnictví společnosti Asterias Biotherapeutics (Kalifornie, USA), další malé kalifornské biotechnologické společnosti. Společnost Asterias rovněž získala finanční prostředky od CIRM na svou studii fáze I/IIa s rozšířeným počtem pacientů a schválení od amerického úřadu FDA pro testování více typů poranění míchy. Společnost Asterias nyní léčí 25 pacientů bez závažných vedlejších účinků a s povzbudivými výsledky .

Další grant CIRM na terapii odvozenou od lidských embryonálních kmenových buněk získali výzkumníci z Jihokalifornské univerzity na fázi I studie s léčebným přípravkem testovaným na věkem podmíněnou suchou makulární degeneraci, která je oblíbeným cílem výzkumníků zabývajících se pluripotentními kmenovými buňkami. Další dvě ceny byly uděleny společnosti Viacyte, Inc. (Kalifornie, USA) za dvě studie léčebných přípravků pro diabetes 1. typu. Společnost Viacyte v současné době testuje léčebný přípravek odvozený od lidských embryonálních kmenových buněk, který má nahradit ztracené beta buňky u osob s diabetem. Terapeutikum se podává vložením do malého sáčku, který se transplantuje pod kůži pacienta, aby byl chráněn před imunitním systémem.

Možná si položíme otázku, proč CIRM, který byl údajně založen na podporu výzkumu embryonálních kmenových buněk, podpořil tak málo klinických studií s pluripotentními kmenovými buňkami. Mé neformální rozhovory s pracovníky CIRM v červnu 2018 potvrdily, že CIRM je otevřený, dokonce nadšený, pro financování výzkumu a klinických studií s terapiemi vyvinutými z lidských embryonálních kmenových buněk, pokud k tomu má příležitost. Vzhledem ke svým zdrojům byl CIRM schopen financovat všechny slibné návrhy předložené ke zvážení a podle všeho se drtivá většina těchto návrhů týkala kandidátských terapií vyvinutých z dospělých kmenových buněk, z nichž mnohé se týkaly léčby rakoviny. Nejjednodušším vysvětlením tedy je, že CIRM neměl možnost financovat další klinické studie na pluripotentních kmenových buňkách.

Také návrh 71 ukládá CIRM maximálně využít zdroje tím, že upřednostní výzkum kmenových buněk s největším potenciálem pro terapie a léčbu . Za 15 let od přijetí návrhu 71 došlo k slibnému vývoji v oblasti léčby rakoviny, úpravy genů, imunoterapie a genové terapie, který se v roce 2004 nepředpokládal. Mnoho z dalších 45 klinických studií, které CIRM podporuje, tyto inovace zahrnuje. Kromě použití dospělých kmenových buněk různých typů od pacientů a dárců, z nichž některé byly geneticky modifikovány, zahrnují klinické studie financované CIRM také protilátky, chimérické antigenní receptory (terapie CAR-T), což je typ imunoterapie rakoviny, proteiny, nukleázy se zinkovými prsty, umělý restrikční enzym, který se zaměřuje na specifické sekvence DNA, monoklonální protilátky a léky určené k posílení nebo potlačení aktivity buněk.

Uveďme několik příkladů inovativních terapií, které jsou hodnoceny v rámci klinických studií podporovaných CIRM: Univerzita v San Franciscu (Kalifornie, USA) provádí klinickou studii fáze I s využitím krvetvorných kmenových buněk z krevní dřeně matky k léčbě dětí v děloze s alfa-talasemií major, krevní poruchou, která je téměř vždy smrtelná. Společnost BrainStorm Cell Therapeutics (Kalifornie, USA) zahajuje fázi III klinického hodnocení s využitím mezenchymálních kmenových buněk odebraných z vlastní kostní dřeně pacientů a upravených v laboratoři za účelem zvýšení produkce neurotropních faktorů na podporu a ochranu neuronů u pacientů s ALS. Kalifornská univerzita v San Diegu testuje protilátku cirmtuzumab, která má vyřadit protein, a tím zpomalit růst leukémie a učinit ji zranitelnější vůči protinádorovým lékům. Stanfordova univerzita (Kalifornie, USA) provádí nábor pacientů pro studii leukemie z B-buněk s buněčnou terapií CAR-T, která funguje tak, že izoluje pacientovy vlastní T-imunitní buňky a poté je geneticky upraví tak, aby rozpoznaly protein na povrchu nádorových buněk, a tím spustily jejich ničení. Společnost Capricor, Inc. (Kalifornie, USA) dokončila studii fáze II pro pacienty se srdečním onemocněním spojeným s Duchennovou svalovou dystrofií s použitím dárcovských buněk získaných ze srdce. Společnost City of Hope (Kalifornie, USA) provádí nábor pacientů pro studii fáze I, v níž budou pacientům s HIV/AIDS aplikovány autologní hematopoetické kmenové progenitorové buňky modifikované nukleázami zinkových prstů spolu se stoupajícími dávkami busalfanu. Angiocrine Bioscience, Inc. (Kalifornie, USA), která získala 50. ocenění CIRM za klinické studie, plánuje testovat geneticky upravené buňky získané z pupečníkové krve, aby zjistila, zda mohou pomoci zmírnit nebo urychlit zotavení z toxických vedlejších účinků chemoterapie u lidí podstupujících léčbu lymfomu a dalších agresivních nádorů krevního a lymfatického systému.

Reflections

Co prozrazuje profil prvních 50 klinických studií CIRM o pokroku v oblasti kmenových buněk? Profil klinických studií podporovaných CIRM naznačuje, že se oblast pluripotentních kmenových buněk rozvíjí pomaleji, než předpokládali mnozí zastánci návrhu 71 v roce 2004, kteří předpokládali, že výzkum lidských embryonálních kmenových buněk povede rychle k objevu nových léčebných postupů. Bohužel publicita obklopující pluripotentní kmenové buňky často přeháněla pozitivní tvrzení a minimalizovala obtíže spojené s převedením pluripotentních kmenových buněk do léčby. Pomalý pokrok ve vývoji genové terapie by měl být varováním. V letech 1989-2015 bylo na celém světě dokončeno, probíhalo nebo bylo zahájeno 2335 klinických studií genové terapie, ale teprve v roce 2012 byla schválena první genová terapie v EU a v roce 2017 schválila FDA genovou terapii pro použití v USA . Lidské embryonální kmenové buňky byly poprvé získány v roce 1998 a lidské indukované pluripotentní kmenové buňky byly poprvé objeveny v roce 2007. První klinická studie s lidskými embryonálními kmenovými buňkami byla zahájena v roce 2009. Proto není překvapivý malý počet kandidátních terapií založených na pluripotentních kmenech, které jsou v Kalifornii k dispozici. To se však v blízké budoucnosti pravděpodobně změní.

Dobrou zprávou je, že v Kalifornii i jinde dochází k pokroku v zavádění terapií na bázi pluripotentních kmenových buněk do klinických studií. Analýza nejnovějších trendů klinických studií založených na lidských pluripotentních kmenových buňkách z roku 2018 zdokumentovala 29 takových studií s terapeutiky odvozenými z lidských embryonálních kmenových buněk, které probíhají ve Francii, Číně, Brazílii, Izraeli, Brazílii, Velké Británii, Kanadě, Koreji a USA. Dále identifikovala tři klinická hodnocení založená na lidských indukovaných pluripotentních kmenových buňkách, která probíhala v Japonsku, Austrálii a Spojeném království . V uplynulém roce byly zahájeny další studie s pluripotentními kmenovými buňkami, z nichž některé využívají indukované pluripotentní kmenové buňky, včetně studií v Japonsku pro různé aplikace a studie v UC San Diego Health využívající indukované pluripotentní kmenové buňky pro terapii rakoviny tlustého střeva . Japonsko, které má systém podmíněného schvalování produktů regenerativní medicíny, udělilo jednomu produktu pro léčbu indukovanými kmenovými buňkami podmíněné schválení .

Analýza všech aktivních grantů CIRM k červnu 2019 z výpisu na jeho webových stránkách ukazuje, že CIRM má v přípravě mnoho výzkumných projektů na pluripotentní kmenové buňky. CIRM rozděluje své finanční prostředky do několika kategorií v závislosti na fázi vývoje. Z počátečních projektů ve fázi objevu, které CIRM financovala v lednu 2019, jich devět využívalo dospělé kmenové buňky, devět využívalo indukované pluripotentní kmenové buňky, tři zkoumaly terapie s lidskými embryonálními kmenovými buňkami, jeden projekt zahrnoval přímé programování a přístup jednoho výzkumného týmu spočíval v kombinaci lidských embryonálních kmenových buněk a indukovaných pluripotentních kmenových buněk. Sečteno dohromady, 13 z 23 projektů ve fázi inception discovery zkoumalo potenciální terapie vyvinuté z pluripotentních kmenových buněk.

Další fáze pokroku ve výzkumu, fáze quest discovery, měla podobný profil. Osm grantů využívalo nějakou formu dospělých kmenových buněk, ale byl zde větší počet projektů zkoumajících aplikace pluripotentních kmenových buněk. V této kategorii bylo navrženo osm terapií odvozených z lidských embryonálních kmenových buněk. Dalších sedm sponzorů zkoumalo kandidátní terapie z indukovaných pluripotentních kmenových buněk, zatímco tři kombinovali oba typy pluripotentních kmenových buněk. Další iniciativy ve fázi hledání objevů zkoumaly použití monoklonálních protilátek, zapouzdřených obohacených beta klastrů, nanočástic a přímého programování.

Projekty výzkumu terapeutického překladu podporované CIRM byly rovnoměrně rozděleny mezi projekty využívající dospělé kmenové buňky a pluripotentní kmenové buňky. Jednalo se o čtyři projekty týkající se dospělých kmenových buněk, dvě iniciativy odvozené z lidských embryonálních kmenových buněk a dvě využívající lidské indukované pluripotentní kmenové buňky.

Předklinické projekty v pozdní fázi, které jsou pravděpodobně na prahu žádosti o schválení FDA, byly podobně rovnoměrně rozděleny mezi projekty týkající se dospělých a pluripotentních kmenových buněk. Zde se jednalo o dvě aplikace dospělých kmenových buněk a po jedné aplikaci lidských embryonálních kmenových buněk a lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk.

Závěr

Nyní, 15 let po přijetí návrhu 71, se CIRM chystá požádat obyvatele Kalifornie o dalších 5 miliard USD na podporu rozvoje oboru kmenových buněk. Pokud CIRM získá od kalifornských voličů v roce 2020 druhou vlnu financování, bude mít dobré předpoklady k tomu, aby pokračoval ve své vedoucí roli v oblasti kmenových buněk. Navíc bude moci hrát ústřední roli při zavádění řady terapií založených na pluripotentních kmenových buňkách do procesu klinických zkoušek a doufejme, že alespoň některé z nich získají schválení FDA.