Han var medlem i det San Francisco-baserade latinrockbandet Malo, som hade en topp 20-hit på amerikanska Billboard Hot 100 med ”Suavecito” 1972. Han släppte två soloalbum på Tomato Records, Jorge Santana och It’s All About Love, med tidigare Malo-medlemmar. I mitten av 1970-talet spelade han med Fania All-Stars. Bandet, Malo, som betyder ”dålig” på spanska, spelade en kombination av avslappnad fusion av jazz, rock och en mängd olika former av latinamerikansk musik, som liknade ljudet hos Carlos Santana, hans bror. Bandets debutalbum med namnet ”Malo” släpptes 1972 och innehöll bland annat låten ”Suavecito”. Låten, som hade ett mjukt, melodiskt sound, nådde plats 18 på Billboards singellista och blev en populär låt för fans av latinrock. Malo spelade tillsammans i fyra år och producerade fyra album tills de splittrades och Santana inledde en solokarriär och spelade med det New York-baserade bandet Fania All-Stars.

Hans utmärkande gitarr var en grön Fender Stratocaster, som han skaffade på 1970-talet.

Efter en lång separation turnerade Santana tillsammans med sin bror Carlos. Albumet Sacred Fire: Live in South America spelades in i Mexico City under denna turné med Jorge Santana, som spelade på en personlig orange Paul Reed Smith-gitarr.

1994 spelade han in ett album med sin bror och Carlos Santanas brorson, Carlos Hernandez, kallat Santana Brothers.