Tabelul I.

.

Antimicrobian	Inhibitor	Bactericid
Doxiciclină(medicament de elecție)	Excelent	Excelent
Rifampicină	Bună	De obicei
CloramfenicolGentamicină	Slabă	Minimă sau deloc
FluorochinoloneBeta-lactameCarbepenemeTrimetoprim-sulfametoxazolClindamicinăEritromicinăAzitromicină	Mic sau deloc	Nimic

Recomandări IDSA pentru tratamentul anaplasmozei granulocitice umane

Nu există recomandări formale ale IDSA pentru tratamentul HME, dar recomandările pentru HGA ar trebui să fie la fel de aplicabile (a se vedea tabelul II).

Tabelul II.n

2. În continuare, enumerați alte modalități terapeutice cheie.

• Îngrijirea suportivă obișnuită însoțește terapia antibiotică la pacienții spitalizați.

• Complicații moderate până la severe pot apărea la până la 1/3 din adulții care sunt spitalizați cu HME. Complicațiile tind să apară mai des la pacienții imunocompromiși (de exemplu, HIV) și la persoanele în vârstă. Complicațiile raportate includ:

  Meningoencefalită

  ARDS

  Șocuri toxice

  .asemănătoare unui șoc toxic

  Limfohistiocistoză hemofagocitară (HLH)

  Coagulare intravasculară diseminată (CID)

  Insuficiență renală acută

  Miocardită

  .

  Sângerare gastrointestinală

  Hepatită

  Rhabdomioliză

  Pancreatită

• Majoritatea acestor complicații pot apărea și în cazul anaplasmozei, dar cu o frecvență mai mică.

• În cazul infecțiilor necomplicate, răspunsul la tratament este de obicei rapid (defervescență în 24-48 de ore). Eșecul defervescenței trebuie să ducă la o reconsiderare a diagnosticului.

• Aproximativ jumătate din toți pacienții suspectați de a avea una dintre aceste infecții sunt internați în spital. Rata de fatalitate este de 3% pentru ehrlichioză și de 0,5-1,0% pentru anaplasmoză.

• Factorii de risc pentru infecții complicate, extinse sau fatale includ:

  Vârsta înaintată

  Imunosupresie

  HIV (în special cu un număr de limfocite CD4 <200/ml)

  Gammopatie monoclonală-astenie

Adaugați aici scenarii de tip „ce-ar fi dacă”:

• În cazul în care un pacient din regiunea endemică pentru ehrlichioză dezvoltă o erupție peteșială, luați în considerare Rocky Mountain Spotted Fever ca diagnostic alternativ. Ehrlichioza a fost cunoscută ca fiind cauza unei erupții peteșiale, dar nu una care să implice palmele și tălpile. Distincția dintre aceste infecții este mai mult academică decât practică, deoarece ambele infecții sunt tratate eficient cu doxiciclină. Alte considerente de diagnostic ar putea include: meningococemia, infecția streptococică de grup A la copii, septicemia pneumococică (sau de altă natură) copleșitoare la un individ asplenic și infecțiile enterovirale atipice.

• Un pacient dintr-o regiune endemică pentru anaplasmoză poate avea, de asemenea, boala Lyme concomitentă sau (mult mai puțin probabil) babesioza. Ar trebui să se solicite, de asemenea, testarea pentru aceste entități. De asemenea, rețineți că pacienții tratați cu rifampicină nu sunt acoperiți pentru boala Lyme concomitentă. În cazul în care se detectează o coinfecție cu Lyme, tratamentul specific stadiului bolii Lyme trebuie adăugat la regim.

Distribuția geografică a cazurilor este determinată de distribuția căpușelor. Două specii ale acestor agenți patogeni (Ehrlichia chaffeensis și E. ewingii) sunt transmise în principal prin mușcătura de Amblyomma americanum (căpușa Lone Star). E. chaffeensis poate fi transmisă și de Dermacentor variabilis (căpușa americană a câinelui).

Anaplasma phagocytophilum este transmisă de Ixodes scapularis, vectorul bolii Lyme, pe coasta de est a SUA și în partea superioară a Midwestului, iar I. pacificus pe coasta de vest. Distribuția geografică a acestor specii de căpușe pe teritoriul continental al SUA este prezentată în figura 3 și figura 4. EML este, de asemenea, transmisă de căpușele Ixodes, dar până în prezent a fost observată doar în zonele din vestul mijlociu de transmitere a bolii Lyme.

Figura 3.

Figura 4.

Ehrlichioza umană

Rata de incidență estimată a ehrlichiozei în SUA a fost de aproximativ 2,5 la un milion de locuitori în 2010. Cu toate acestea, o analiză a 4.613 cazuri între 2008 și 2012 sugerează că o estimare mai recentă a ratei de incidență a E. chaffeensis este de 3,2 la un milion de persoane-ani. Cele mai mari rate de incidență se înregistrează la persoanele cu vârsta de peste 50 de ani, dar acest lucru ar putea reflecta o distorsiune de constatare, deoarece grupurile de vârstă mai înaintată sunt, de asemenea, mai susceptibile de a avea o infecție mai severă. Ratele de incidență variază în mod dramatic între statele endemice și cele non-endemice. Ratele de incidență în Oklahoma, Missouri, Virginia și Arkansas au variat între 19,4 – 30,9 la un milion de persoane-ani; în timp ce rata de incidență în 6 state din vestul SUA a fost de 0. Cele mai multe cazuri apar între mai și septembrie, dar infecțiile dobândite în statele sudice pot avea un sezon mai prelungit din cauza climatului mai cald pentru hrănirea căpușelor. Rata de spitalizare pentru cazurile de E. chaffeensis a fost de 57%; rata generală de mortalitate a fost de 1%, dar a fost de 4% la copiii cu vârsta <5 ani. Au existat 55 de cazuri de E. ewingii (rata de incidență= 0,04 la un milion de persoane-an). Șaptezeci și șapte la sută din aceste cazuri au fost spitalizate; nu a existat niciun deces.

Anaplasmoza umană

Incidența estimată a anaplasmozei în SUA a fost de aproximativ 6,1 la un milion de locuitori în 2010. Un studiu repetat al cazurilor din perioada 2008-2012 a sugerat o rată de incidență națională de 6,3 la un milion de persoane-ani. Cu toate acestea, ratele din Minnesota și Wisconsin au fost de 97,3 și, respectiv, 79,1 la un milion de persoane-ani. Optzeci și opt la sută din cazurile raportate apar în doar 6 state americane (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin și Minnesota.). Supravegherea activă a bolii la om într-o regiune din jurul orașului Lyme, Connecticut, a arătat rate de incidență de până la 24-51 la 100.000 de locuitori pe an. Cele mai multe dintre infecții au loc între mai și noiembrie, luna de vârf fiind iunie. Ca și în cazul ehrlichiozei, cele mai mari rate de incidență apar la persoanele de peste 50 de ani. În statele endemice, între 10-50% dintre căpușele Ixodes capturate sunt purtătoare de Anaplasma spp. În plus, deoarece Amblyomma americanum se găsește și în sudul Noii Anglii, s-a constatat că 8-12% dintre aceste căpușe sunt purtătoare și de E. chaffeensis.

Căpușele sunt vectorii ehrlichiozei și anaplasmozei, dar nu sunt un rezervor (așa cum sunt pentru Rocky Mountain Spotted Fever). Acest lucru se datorează faptului că acești agenți patogeni nu se transmit pe cale transovariană la căpușe, adică căpușele-mamă nu transmit infecțiile la progenitură prin intermediul ouălor lor. Infecția este transmisă transstadial, adică de la un stadiu de metamorfoză la altul. Consecința practică a acestui aranjament pentru epidemiologie este că căpușa care transmite infecția la om trebuie să se hrănească mai întâi cu un animal rezervor infectat înainte de a fi infecțioasă pentru om în următorul său stadiu de metamorfoză. De exemplu, o nimfă de Ixodes scapularis poate infecta un om dacă a luat masa de la șoarecele rezervor în sezonul precedent.

Se știe din studiile pe animale că A. phagocytophilum se transmite de la o căpușă infectată la o gazdă mamiferă numai după ce căpușa a fost atașată și s-a hrănit timp de 24-48 de ore. Se presupune că actul de hrănire declanșează replicarea organismului infectant și secreția acestuia în saliva căpușei. Se presupune că Ehrlichia se transmite în mod similar. Consecința acestei transmisii întârziate este că îndepărtarea timpurie a căpușelor poate întrerupe transmiterea infecției, așa cum se întâmplă și în cazul bolii Lyme.

• Ehrlichioza: În Tennessee, un studiu de seroprevalență a arătat că 12,5% dintre rezidenți aveau anticorpi împotriva E. chaffeensis.

• Anaplasmoza: În Wisconsin, un studiu de seroprevalență a arătat că 14,9% dintre rezidenții fără antecedente de mușcătură de căpușă aveau anticorpi la Anaplasma phagocytophilum.

Toate aceste infecții sunt zoonoze. Există numeroase ehrlichii și anaplasme care sunt agenți patogeni exclusivi ai animalelor și nu infectează oamenii. Unele sunt agenți patogeni veterinari importanți. Relațiile dintre agenții patogeni umani și animale sunt prezentate în tabelul III.

Tabelul III.n

Ce agenți patogeni sunt responsabili de această boală?

Tabelul III. Cauzele ehrlichiozei și anaplasmozei umane

Ehrlichiile și anaplasmele sunt agenți patogeni intracelulari obligatorii și nu se pot propaga decât în celule vii.

După injectarea agentului patogen în fluxul sanguin de către căpușa infectantă, ehrlichia și anaplasma pătrund în leucocitele vizate prin intermediul unei căi endocitare. Ele sunt conținute într-un endosom legat de membrană în interiorul celulei gazdă. Endosomul se maturizează în ceea ce privește includerea anumitor markeri endosomali tardivi pe membrană, dar nu este acidificat în mod normal. Calea endosomului infectat nu fuzionează lizozomii și se presupune că permite organismelor să dobândească nutrienți și să se reproducă în interiorul celulei. Acești endosomi împachetați cu organisme creează aspectul de morulă în celulă, care au valoare diagnostică atunci când sunt observate în frotiurile de sânge colorate.

La mulți pacienți (în special la cei imunocompromiși), severitatea bolii se corelează cu amploarea bacteriemiei și cu numărul de celule care conțin morule. Cu toate acestea, acest lucru nu este întotdeauna cazul, iar cazuri fatale au apărut fără morulă detectabilă în sânge sau măduvă osoasă. În boala severă, pot apărea infiltrate limfohistiocitare fără afectarea vaselor de sânge sau tromboză. Necroza focală a fost observată în ficat, splină și ganglioni limfatici. Hemoragiile difuze pot implica mai multe țesuturi. La nivelul plămânilor pot apărea hemoragii sau leziuni alveolare împreună cu pneumonită interstițială și edem.

Se presupune că imunitatea mediată celular este necesară pentru a elimina această infecție intracelulară. Un răspuns imunitar eficient constă în generarea de celule CD4 producătoare de IFN-gamma specifice Ehrlichia, de celule CD8 citotoxice și de anticorpi specifici Ehrlichia. Experimentele pe șoareci consangvinizați clarifică importanța relativă a acestor elemente. Șoarecii consangvinizați cărora le lipsește TLR-4 au o eliminare întârziată a agentului patogen, iar tulpinile cărora le lipsesc moleculele MHC clasa II nu pot elimina deloc acest agent. Acest lucru sugerează că limfocitele CD4 sunt necesare pentru a elimina infecția, o propunere care este în concordanță cu observația infecției severe, necontrolate la pacienții cu SIDA.

Un istoric de mușcătură de căpușă este util atunci când este prezent, dar raportarea unei mușcături la un pacient febril este probabil să fie asociată cu dimensiunea căpușei care a mușcat. Amblyomma americanum este o căpușă mult mai mare decât Ixodes scapularis, iar o mușcătură a unui adult este mult mai puțin probabil să fie trecută cu vederea. În schimb, căpușele Ixodes nymphal sunt ușor de confundat cu imperfecțiunile, în special la pacienții mai în vârstă, a căror piele este mai probabil să aibă pete pigmentate care ajută la ascunderea căpușei nymphal. În consecință, istoricul mușcăturilor de căpușă este mai frecvent în zonele de HME endemică decât în regiunile în care se dobândește HGA.

Prevenirea mușcăturilor de căpușă este cel mai bun mod de a evita aceste boli. Cu siguranță, îndepărtarea timpurie a căpușelor după atașare poate reduce probabilitatea de transmitere, dar acest lucru nu este la fel de sigur că este benefic ca și evitarea totală a atașării căpușelor. Îmbrăcămintea de protecție și produsele repelente sunt esențiale. Îmbrăcămintea poate fi pulverizată cu produse pe bază de permetrin, cum ar fi Permanone®, pentru a împiedica accesul căpușelor la îmbrăcăminte. Aplicarea de DEET pe zonele expuse ale pielii este eficientă, la fel ca și unii derivați ai uleiului de eucalipt.

Dezvoltarea unui vaccin pentru ehrlichiae a fost îngreunată de diversitatea genetică a proteinelor din membrana sa externă. Experimente recente la șoareci au arătat că imunizarea cu proteina de membrană externă P28 a E. chaffeensis are ca rezultat răspunsuri durabile ale celulelor T și B care conferă protecție împotriva provocării. Dacă acest imunogen poate fi exploatat pentru un vaccin uman eficient este încă o întrebare deschisă.

Terapia antibiotică profilactică după o mușcătură de căpușă nu este recomandată ca strategie de rutină.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. „The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Include o discuție despre raționamentul pentru tratamentul anaplasmozei în diferite grupuri de tratament și evaluarea dovezilor disponibile.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. „Diagnosticul și managementul bolilor rickettsiene transmise de căpușe: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. Recomandări și rapoarte MMWR. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Include recomandările CDC pentru diagnosticarea și tratamentul bolilor transmise de căpușe în general și cu secțiuni specifice dedicate Ehrlichia și Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. „Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Paisprezece cazuri de anaplasmoză diagnosticate prin PCR sau serologie au avut frotiuri periferice examinate. 11 (78,6%) au fost considerate pozitive pentru morulae prin numărarea a 100 de granulocite. Când au fost examinate 200 de granulocite, toate cele 14 cazuri au fost diagnosticate.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. „Antibiotic susceptibilități ale tulpinilor () din diferite zone geografice din Statele Unite”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Un studiu reprezentativ al sensibilității la antibiotice folosind celule HL-60 pentru cultivarea izolatelor. Acest studiu demonstrează superioritatea dramatică a doxiciclinei față de majoritatea celorlalte antibiotice in vitro și oferă o justificare suplimentară pentru a o considera medicamentul de elecție.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. „Ehrlichioza la om: epidemiologie, prezentare clinică, diagnostic și tratament”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Studiu amplu privind caracteristicile clinice și complicațiile a 471 de cazuri de ehrlichioză monocitară și 700 de cazuri de anaplasmoză granulocitară.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. „Importanța tratamentului precoce cu doxiciclină în ehrlichioza umană”. Medicine. vol. 87. 2008. pp. 53-60. (O analiză retrospectivă de cohortă a pacienților PCR-pozitivi de la Spitalul Barnes-Jewish din St. Louis care analizează impactul clinic al tratamentului în termen de 24 de ore de la admiterea în spital față de începerea întârziată a tratamentului.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. „Infecțiile cu și la persoanele coinfectate cu virusul imunodeficienței umane”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (În acest studiu, toate cele 6 decese dintre cele 20 din acest studiu au fost cauzate de E. chaffeensis și toate decesele au avut loc la pacienți cu un număr de limfocite CD4 <200/mm3. Doar 2 din cei 4 pacienți cu E. ewingii au fost spitalizați, sugerând o virulență mai mică a acestui din urmă agent patogen.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. „Central nervous system manifestation of human ehrlichiosis”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (O trecere în revistă a 21 de pacienți de la Spitalul Universității din Missouri și din alte părți care au avut manifestări ale SNC și examinarea LCR – un scurt compendiu al experienței care poate fi util pentru practicienii care efectuează puncții lombare în acest context.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. „Human infection with Ehrlichia muris-like pathogen, United States, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (Singura analiză a 69 de cazuri diagnosticate și caracterizate prin PCR și serologie. Numărul anual de cazuri detectate a crescut în fiecare an al studiului. Acest studiu a arătat că morulae nu au fost observate în niciunul dintre cazurile pozitive, ceea ce poate explica recunoașterea întârziată a speciei Ehrlichia.)

Coduri ICD-10-CM

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Se convertește direct în: Ehrlichia chaffeensis

: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichioză, alta

Se convertește direct la: 2015 ICD-9-CM 082.49 Altă ehrlichioză

A77.40: Ehrlichioză, nespecificată (include anaplasmoză)

Se convertește direct în: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichioză, nespecificată

2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichioză, nespecificată.