Configuração do estudo

O estudo será conduzido em aproximadamente 30 unidades de maternidade lideradas por consultantes na Inglaterra e País de Gales. Uma lista dos centros de estudo participantes está disponível no site do estudo: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Critérios de inclusão

As mulheres serão consideradas elegíveis para inclusão no estudo se se enquadrarem nos seguintes critérios:

• ICP (prurido com ácido biliar elevado acima do limite superior do normal para o laboratório local)

• 20+ 0 a 40+ 6 semanas de gestação no dia da aleatorização (ver nota abaixo sobre a idade gestacional)

• Não conhecido anomalia fetal letal

• Gravidez de um só botão ou gêmea

• Até 18 anos ou mais

• Capaz de dar consentimento livre e esclarecido por escrito

Critérios de exclusão

As mulheres serão excluídas do estudo se:

• Já foi tomada uma decisão para entrega dentro das próximas 48 h

• Existe uma alergia conhecida a qualquer componente do UDCA ou comprimidos placebo

• Existe um triplet ou superior-encomendar gravidez múltipla

Intervenção

O Produto de Medicina Investigacional (IMP) é ácido ursodeoxicólico (UDCA) ou placebo correspondente, fabricado e fornecido pelo Dr. Falk Pharma, GmBH. O Resumo mais recente das Características do Produto para UDCA pode ser encontrado em http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Possíveis efeitos secundários incluem perturbações gastrointestinais (relatadas como comuns, ou seja, ≥ 1/100 a < 1/10 pacientes) ou perturbações cutâneas e subcutâneas (relatadas como muito raras, ou seja, < 1/10.000 pacientes), conforme listado no Resumo das Características do Produto.

Formulação e embalagem

No braço de tratamento, cada comprimido revestido com película contém o ingrediente ativo: 500 mg de UDCA e os ingredientes inativos do estearato de magnésio, polissorbato 80, providona K 25, celulose microcristalina, sílica anidra coloidal, crospovidona e talco. No braço de controlo, um comprimido placebo a condizer, de cor e forma idênticas às do braço de tratamento contém os ingredientes inactivos: estearato de magnésio, polissorbato 80, providona K 25, celulose microcristalina, sílica anidra coloidal, crospovidona e talco. Os ingredientes do revestimento para ambos são talco, hipromelose e macrogol 6000. O IMP será embalado em frascos de polietileno de alta densidade, com 32 comprimidos por frasco, e será administrado por via oral. O IMP não requer condições especiais de armazenamento.

Dose

A dose inicial será de 1000 mg diários (500 mg duas vezes por dia), aumentada em incrementos de 500 mg por dia a cada 3-14 dias, se não houver melhoria bioquímica ou clínica, com base em decisão clínica, até um máximo de 2000 mg por dia. A dose de IMP pode ser reduzida para 500 mg diários. As doses divididas serão distribuídas uniformemente ao longo do dia. Não há necessidade de tomá-la com ou sem alimentos e isto será deixado à preferência dos participantes. O IMP será continuado até ao parto. A duração do tratamento varia de 1 dia a um máximo de 22 semanas, para um participante aleatorizado com 20 semanas de gestação que não dê à luz antes das 42 semanas. Em cada visita de acompanhamento pré-natal com um membro da equipa de investigação, será perguntado às mulheres a percentagem de IMP que tomaram desde a sua última consulta e isto será registado.

Procedimentos de estudo

Recrutamento, elegibilidade e consentimento

Os membros da equipa de investigação fornecerão uma explicação verbal completa e uma descrição escrita do estudo a mulheres que preencham os critérios de inclusão (como acima). A mulher terá tempo suficiente para considerar a informação, e para decidir se participará no ensaio. O consentimento informado por escrito será solicitado à mulher e obtido por um médico devidamente treinado. Os dados de base, incluindo toda a demografia, concentrações séricas de ácido biliar e testes de função hepática, juntamente com uma pontuação visual análoga de coceira (pior coceira nas 24 h anteriores) completada pela mulher, serão introduzidos numa base de dados baseada na Internet pelos membros da equipa de investigação no momento da inscrição no estudo. Ao completar estes detalhes, a base de dados emitirá um número de pacote à farmácia hospitalar local para distribuição.

Os participantes serão revistos nas visitas de rotina à clínica de cuidados até ao parto. Os ácidos biliares séricos e testes de função hepática serão monitorizados de acordo com a prática clínica habitual. Será pedido à mulher um valor da pior comichão que ela sentiu durante as 24 h anteriores. A dose do Medicamento de Investigação (IMP) será alterada a critério do clínico responsável. Se as doses máximas do IMP tiverem sido atingidas, pode ser considerada a adição de outra terapia, por exemplo, rifampicina, além da terapia de ensaio, sem quebrar o código de alocação. O restante dos cuidados pré-natais, em particular o tempo e o modo de parto, serão deixados ao critério do clínico responsável. Um cronograma de inscrição, intervenções e avaliações dos participantes no estudo é mostrado na Fig. 1.

Uma mulher poderá se retirar do estudo clínico a qualquer momento, sem necessidade de fornecer qualquer motivo ou explicação; e que esta decisão não terá impacto em nenhum aspecto dos seus cuidados clínicos contínuos. Será perguntado às mulheres que se retirarem se estão dispostas a que os seus resultados sejam recolhidos através da revisão de notas de caso. Se houver tempo suficiente dentro da linha de tempo do estudo existente, serão recrutadas participantes adicionais até ao número de mulheres que interromperam a intervenção ou se retiraram.

Os resultados serão registados na base de dados baseada na web através da revisão de notas de caso por investigadores treinados após a alta da mãe e do bebé.

O final do estudo será definido como a data em que a base de dados do estudo é bloqueada. Uma declaração de fim de estudo será feita à Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde e ao Comitê de Ética em Pesquisa aprovado.

Resultados

O desfecho perinatal primário é um composto de morte perinatal (como definido por morte fetal in utero após aleatorização ou morte neonatal conhecida até 7 dias) ou parto pré-termo (menos de 37 semanas de gestação) ou admissão em unidade neonatal por pelo menos 4 h (desde o parto infantil até a alta hospitalar). Cada criança só será contada uma vez dentro deste composto.

• Concentração sérica materna (entre aleatorização e parto) dos seguintes índices bioquímicos de doença: ácidos biliares; alanina transaminase; aspartato transaminase; bilirrubina total; gama-glutamil transferase

• Coceira entre a aleatorização e o parto, medida pelo pior episódio de coceira nas últimas 24 h (milímetros numa escala visual análoga, avaliadas em visitas clínicas)

• Diabetes mellitus gestacional

• Modo de início do parto

• Perda de sangue estimada após o parto

Os resultados perinatais secundários de curto prazo são:

• Morte fetal in utero após aleatorização

• Parto prematuro (menos de 37 semanas de gestação)

• Morte neonatal conhecida até 7 dias

• Insgresso na unidade neonatal por pelo menos 4 h até a alta hospitalar infantil

• Modo de parto classificado como vaginal espontâneo, vaginal instrumental ou cesariana

• Número total de noites na unidade neonatal

• Peso de nascimento

• Nascimento- peso centilo

• Idade de gestação na entrega

• Presença de mecónio

• PGAR pontuação em 5 min

• pH arterial umbilical ao nascimento

Os seguintes resultados secundários serão descritos apenas e nenhuma análise estatística formal comparando grupos será conduzida:

Materno

• Dose máxima de medicamento em estudo necessária

• Need para terapia adicional para colestase

• Avaliação das contracções miométricas por cardiotocografia aproximadamente 1 semana (3-14 dias) após a aleatorização

• Motivo para indução ou précesariana do parto

• Morte materna

Perinatal

• Morte neonatal até 28 dias

• Número de noites em cada categoria de cuidados (intensivo, alta dependência, especial, transitório e normal)

• Need para oxigênio suplementar antes da descarga

• Number of days when supplemental oxygen is required

• Need para suporte ventilatório

• Sondagem cerebral normal

• Sépsis confirmada (culturas positivas de sangue ou líquido cefalorraquidiano)

• Enterocolite necrosante (Bell’s stages 2 and 3)

• Seizures (confirmed by electroencephalography or requiring anticonvulsant therapy)

• Encephalopathy (treated with hypothermia)

• Outras indicações e principais diagnósticos resultando na admissão da unidade neonatal por pelo menos 4 h

As seguintes indicações e principais diagnósticos resultando na admissão da unidade neonatal por pelo menos 4 h

As seguintes indicações e principais diagnósticos resultando na admissão da unidade neonatal por pelo menos 4 h

• Materno: número total de noites (pré-natal, intra-parto e pós-natal) juntamente com o nível de cuidados, incluindo a Unidade de Cuidados Intensivos adulto; modo de parto

• Infantil: número total de noites para o bebé na unidade neonatal, juntamente com o nível de cuidados (e.g. Unidade de Terapia Intensiva neonatal)

• O custo da UDCA no grupo de intervenção

Todos os resultados primários e secundários serão considerados até a alta hospitalar do recém-nascido (do hospital onde foi dado o parto) ou transferência para outro hospital.

Tamanho da amostra

Recrutamos 580 mulheres no total; isto permitirá a possibilidade de 5% dos bebês serem perdidos para acompanhamento e é uma estimativa conservadora, dado que algumas mulheres terão gestações gêmeas. O tamanho da amostra é informado pela mais recente meta-análise da Cochrane. Isto inclui os ensaios relatados na meta-análise anterior com a adição do maior ensaio publicado em 2012 pelo nosso grupo . A partir desses dados, estimamos a taxa de eventos para o desfecho primário (um composto de morte perinatal ou parto pré-termo (menos de 37 semanas de gestação) ou admissão em unidade neonatal) para bebês de mulheres não tratadas em 40%, com uma redução plausível e relevante para 27% para bebês de mulheres tratadas com UDCA, correspondendo a uma redução de risco absoluto de 13% e uma razão de risco (RR) de 0,675. Isso é conservador em comparação com os tamanhos de efeito observados na metanálise Cochrane para os três desfechos individuais (RR 0,31, 0,46 e 0,48 para morte perinatal, parto pré-termo e admissão de unidade neonatal, respectivamente). Quinhentos e cinqüenta lactentes de mulheres com PIC (275 por grupo) devem ter 90% de chance de detectar, como significativo no nível de 5% dos dois lados, uma redução na medida do desfecho primário de 40% no grupo controle para 27% no grupo tratado. Permitir 5% perdidos para acompanhamento requer um tamanho total de amostra de 580 lactentes (290 por grupo).

Este número também nos permitirá observar os componentes dos desfechos compostos: um estudo avaliando 550 lactentes terá 89% de potência para demonstrar uma redução nas taxas de admissão de unidades neonatais de 17 para 8%, e 99% de potência para uma redução na prematuridade de 41 para 23% (com base na metanálise Cochrane ), ambos os tamanhos de efeito da mesma magnitude que o demonstrado em nosso estudo anterior . Não prevemos mortes perinatais suficientes para detectar com segurança qualquer efeito plausível do tratamento, mas incluímos isto devido à sua importância clínica e iremos relatá-lo separadamente.

O estudo será realizado em aproximadamente 30 unidades maternas lideradas por consultores na Inglaterra e País de Gales para atingir este tamanho de amostra no período de tempo previsto. Nosso estudo piloto anterior confirmou que mulheres e clínicos estão dispostos a participar deste estudo controlado randomizado e usamos estimativas de recrutamento deste estudo, juntamente com a experiência de gerenciamento de estudo e a experiência do Grupo de Co-investigadores para informar estratégias para atingir o tamanho alvo exigido.

Randomização

A relação de alocação de intervenção (UDCA) para os braços de controle (placebo) será de 1:1. A aleatorização será gerida através de uma instalação segura de aleatorização baseada na web. Será utilizado um algoritmo de minimização para assegurar o equilíbrio entre os grupos em relação ao centro de estudo (aproximadamente 30 centros), idade gestacional na aleatorização (< 34, 34 a < 37, ≥ 37 semanas de gestação), gravidez única versus multi-fetal, e maior concentração sérica de ácido biliar antes da aleatorização (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

O algoritmo de minimização será gerado pela MedSciNet, que irá conter o código de alocação. As equipas de investigação nos sites abordarão as mulheres para confirmar a elegibilidade e a intervenção será alocada utilizando a aleatorização baseada na web para fornecer um número de pacote alfanumérico que estará correlacionado com um pacote a ser distribuído pela farmácia daquele site. O estudo tem tripla marcação: participantes do estudo, prestadores de cuidados clínicos, avaliadores de resultados e analistas de dados serão todos mascarados para alocação.

Quebra do código de emergência estará disponível, mas os clínicos que solicitarem desmascaramento devem estar satisfeitos que se trata de uma emergência genuína e que o conhecimento da alocação do tratamento (seja UDCA ou placebo) é necessário para orientar o gerenciamento clínico apropriado do participante. Em alguns casos, isto pode ser conseguido sem desobstruir, parando o tratamento alocado e tratando o participante com UDCA.

Análise

A análise e apresentação dos resultados seguirá as recomendações mais atualizadas do grupo Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Os detalhes completos do Plano de Análise Estatística são fornecidos no arquivo adicional 1: Texto S1. As análises serão completadas em Stata® versão 13.1 ou posterior. Os dados não-marcados só serão disponibilizados para análise após o bloqueio completo da base de dados (depois de todos os resultados dos dados terem sido completados) ou a pedido do Comité de Monitorização de Dados. Todas as análises seguirão o princípio de intenção de tratamento, ou seja, todas as mulheres (e bebês) randomizados serão analisados de acordo com o tratamento ao qual foram alocados, independentemente do tratamento que receberam ou se receberam algum tratamento.

Dados demográficos e clínicos serão resumidos com contagens e porcentagens para variáveis categóricas, médias com desvios padrão para variáveis contínuas normalmente distribuídas, e medianas com faixas interquartílicas ou simples para outras variáveis contínuas. Todas as análises comparativas serão realizadas ajustando para fatores de minimização na aleatorização. O centro será incluído como um efeito aleatório. Tanto as estimativas de efeitos não ajustados como as estimativas de efeitos ajustados serão apresentadas, mas a inferência primária será baseada nas estimativas ajustadas.

Os resultados binários serão analisados usando modelos de regressão binomial logarítmica. Os resultados serão apresentados como rácios de risco ajustados mais intervalos de confiança. Se algum modelo não convergir, será usado um modelo de regressão de Poisson com estimação de variância robusta. Os resultados contínuos serão analisados usando modelos de regressão linear e os resultados serão apresentados como diferenças ajustadas nas médias com intervalos de confiança. Os resultados contínuos não serão categorizados para testes estatísticos a menos que pré-especificados como um resultado (e clinicamente relevantes). As diferenças medianas não ajustadas com intervalos de confiança serão apresentadas para variáveis contínuas enviesadas, e uma análise ajustada usando regressão de quantis será apresentada, se possível. A análise dos resultados que são medidos repetidamente ao longo do tempo (gravidade da coceira e medidas bioquímicas) utilizará técnicas de análise de medidas repetidas. Alternativamente, se os dados forem altamente enviesados, as médias geométricas das observações pós-randomização serão relatadas e os braços do estudo serão comparados usando uma razão de média geométrica, ajustada para as medidas de base e fatores de minimização.

A análise dos resultados perinatais incluirá todos os bebês nascidos de uma mãe aleatorizada, portanto o denominador será o número de bebês. Para estes resultados, as correlações entre gêmeos serão contabilizadas no modelo ajustado através do agrupamento de gêmeos como um efeito aleatório dentro do centro. Multiplicidade (gravidez multifetal) também será ajustada como um efeito fixo nos modelos.

Análise de subgrupos pré-especificados

Análise de subgrupos pré-especificados será feita para o resultado primário e seus componentes, os resultados de ácido biliar e coceira, usando o teste estatístico de interação (ou teste de tendência). Os resultados binários serão apresentados como rácios de risco com intervalos de confiança em uma parcela florestal. Os subgrupos pré-especificados serão baseados nos critérios selecionados para minimização: concentração sérica de ácido biliar na linha de base (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); idade gestacional (participantes recrutados antes de 34 semanas, 34 a 36 + 6 semanas, ≥ 37 semanas de gestação); singletons e gêmeos.

Análises de sensibilidade

Análises de sensibilidade serão realizadas para o resultado primário, coceira e concentração de ácido biliar entre aleatorização e parto, excluindo mães ou bebês de mães que não aderiram à intervenção (< 90% de aderência à medicação consistentemente auto-relatada).

Nível de significância estatística

Intervalos de confiança de noventa e cinco por cento serão usados para todas as comparações de resultados primários e secundários, incluindo análise de subgrupos.

Dados em falta

Dados em falta como resultado da perda de acompanhamento de mulheres ou bebês devem ser inferiores a 5%. Todos os itens de dados completos coletados serão usados. A revisão da nota de caso será realizada como de costume em mulheres que interrompem a intervenção, e em mulheres que se retiram se indicaram consentimento para a determinação do resultado.

Análise econômica

Dados sobre os cuidados com a mãe e o bebê internado e modo de parto serão calculados usando fontes publicadas nacionalmente. O custo do UDCA (derivado do British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) também será incluído para mulheres aleatorizadas para receber a intervenção. Estatísticas descritivas serão relatadas incluindo custo médio por participante e intervalos de confiança de 95% construídos usando bootstrapping.

Avaliação da segurança e relato

Em cada visita clínica, um membro da equipe clínica ou de pesquisa perguntará à mulher se ela teve algum evento adverso, e assegurará que ela tenha um acompanhamento clínico apropriado como rotineiramente realizado em cada unidade de maternidade. Serão seguidas as definições padrão de um evento adverso, reação adversa, evento adverso grave, reação adversa grave e suspeita de reação adversa grave inesperada. A relação de cada evento adverso com o IMP será determinada por um indivíduo clinicamente qualificado, de acordo com as definições usuais de causalidade. O período para notificação de segurança será desde a primeira dose do ME até à alta da mãe e alta da criança. A expectativa será determinada de acordo com o Resumo das Características do Produto para UDCA. Serão seguidas as diretrizes padrão para relatórios.

Os seguintes eventos adversos esperados e eventos adversos graves são considerados como sendo esperados nesta população de mulheres grávidas ou um resultado dos cuidados/tratamentos de rotina de um participante e como tal não precisam de ser registados:

• Prurido crescente

• Admissão no parto ativo

• Admissão para amadurecimento cervical ou indução de parto

• Admissão para cesariana

• Admissão para avaliação por suspeita de comprometimento fetal, incluindo crescimento fraco, ou movimentos fetais reduzidos

• Admissão para monitorização de hipertensão, hemorragia anteparto, suspeita de parto prematuro, ruptura das membranas ou outras razões para monitorização

• Admissão por razões psiquiátricas ou sociais

• Admissão por mentira instável ou versão cefálica externa.

Os seguintes resultados fetais e neonatais são resultados pré-especificados e, como tal, serão registados em Formulários de Registo de Casos electrónicos mas não reportados de forma expedita:

• Admissão na unidade neonatal

• Parto e morte perinatal (em 7 dias)

• Parto prematuro (< 37 semanas completas de gestação)

• Mecanização do líquido amniótico ou placenta

• Pequeno para a idade gestacional

• Posições

• Encefalopatia (tratada com hipotermia)

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  Agosto para suporte respiratório – ventilação através de tubo endotraqueal (ETT) ou pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP)

• Sepsis que requerem antibióticos com sintomas ou cultura confirmada de sangue ou líquido cefalorraquidiano (LCR)

Um evento adverso grave inesperado é qualquer evento que se enquadre na definição de evento adverso grave e não esteja detalhado na lista acima como esperado, incluindo:

• Morte materna

• Insuficiência hepática aguda materna resultando na admissão em um ambiente de terapia intensiva ou requerendo transplante hepático

• Morte fetal ou perinatal inesperada não relacionada a ICP

Controle de qualidade e garantia

Inicialização de cada centro participante será realizada pelo investigador-chefe ou seu delegado uma vez que todas as aprovações apropriadas estejam em vigor e o IMP tenha sido enviado para o local. Durante o estudo, será realizado um monitoramento contínuo no local e central.

O investigador principal do centro (PI), a parteira de pesquisa e seus delegados de cada centro de recrutamento serão totalmente treinados em aderência ao protocolo e capazes de lidar com questões específicas do centro. Eles serão então responsáveis por ministrar esta formação a todo o pessoal relevante do local antes da abertura do seu centro de recrutamento. A IP e a parteira de investigação também promoverão o ensaio e assegurarão que todos os funcionários apropriados do centro sejam mantidos a par de questões como o estado de recrutamento, consentimento informado, recolha de dados, acompanhamento e alteração dos regulamentos, de modo a que as metas de recrutamento necessárias sejam alcançadas dentro do prazo estabelecido.

O coordenador do ensaio irá monitorizar o recrutamento em relação aos alvos, e monitorizar a integridade e qualidade da recolha de dados no dia-a-dia.

Através do ensaio, haverá uma monitorização central, supervisionada pelo Grupo de Gestão do Projecto, Comité de Monitorização de Dados, Comité Director do ensaio e Equipa de Garantia de Qualidade, assegurando uma boa comunicação entre a equipa de ensaio da Unidade Nacional de Epidemiologia Perinatal e o pessoal do centro. A monitorização dos ensaios será conduzida de acordo com o plano de monitorização desenvolvido a partir da avaliação de risco específica do ensaio. O monitor irá visitar os centros onde as anomalias são identificadas através da monitorização central. Os centros que forem identificados como necessitando de apoio adicional serão visitados por um membro da equipa do estudo ou pelo monitor, conforme apropriado para as questões específicas.

O Comité de Monitorização de Dados analisará regularmente a adesão ao protocolo por centro e por braço do estudo, incluindo processos de aleatorização e padrões de alocação.

Sigilo dos participantes, tratamento de dados e manutenção de registos

Os dados serão introduzidos por investigadores formados no centro numa base de dados baseada na web, com verificações de sentido pré-especificadas e verificações de limites. Os dados serão baixados e armazenados com segurança na Unidade de Ensaios Clínicos mensalmente, no mínimo. Os dados serão revistos por coordenadores de parteiras e as consultas serão levantadas quando for necessário um esclarecimento. Os dados de origem serão verificados por um monitor de dados em 5% dos registos através da comparação dos dados de origem com a entrada electrónica de dados. Os procedimentos de gestão de dados serão realizados de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão da Unidade Nacional de Epidemiologia Perinatal da Unidade de Ensaios Clínicos e os princípios delineados no Manual do Utilizador do Quadro de Ensaios Clínicos MedSciNet.

Todos os documentos em papel serão armazenados de forma segura e mantidos em estrita confidencialidade, em conformidade com a Lei de Protecção de Dados (1998) e todos os dados dos ensaios serão armazenados de acordo com os Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos) Regulamentos Alterados de 2006. Devido à natureza da pesquisa de gravidez, os dados serão mantidos por um período não inferior a 25 anos, a fim de acompanhar as questões relacionadas com a saúde que possam tornar-se relevantes no futuro. Em qualquer momento os dados pessoais serão mantidos em segurança e não serão utilizados para qualquer outro propósito.

O conjunto de dados estará disponível para as partes acadêmicas apropriadas a pedido do investigador principal, de acordo com as políticas de compartilhamento de dados do King’s College London e da Unidade Nacional de Epidemiologia Perinatal Unidade de Ensaios Clínicos, com a contribuição do Grupo Co-investigador, quando aplicável.