Incidência e Demografia

Angiossarcoma pode surgir em qualquer parte do corpo, mas é mais comum nos tecidos moles do que nos ossos. A idade de pico de incidência parece ser a 7ª década, e os homens são mais afectados do que as mulheres. A área da cabeça e pescoço é provavelmente o local mais comum de diagnóstico, e o local mais comum de desenvolvimento de angiossarcoma induzido por radiação é a mama. Após o rabdomiossarcoma, o angiossarcoma é provavelmente o segundo sarcoma mais comum a surgir a partir de tumores de células germinativas.16

Patogênese

A causa mais comum do angiossarcoma parece ser a radiação terapêutica, que foi uma causa bem reconhecida de angiossarcoma hepático na época em que o tórax contendo o agente de contraste Thorotrast foi empregado.17 Atualmente, a mama é o local anatômico mais comum afetado pelo angiossarcoma induzido pela radiação.18

Angiossarcomas podem surgir após a exposição ao cloreto de vinila, embora permaneçam tumores raros mesmo em uma população exposta.19 Angiossarcomas também são observados após linfedema de qualquer causa, seja cirúrgica, filarial ou congênita, e definidos como síndrome de Stewart-Treves.20

Características patológicas

Os angiossarcomas teciduais são massas hemorrágicas multinodulares muitas vezes com degeneração cística secundária e necrose. Eles apresentam um amplo espectro de aparências morfológicas, variando de áreas de vasos anastomosantes bem formados (Figura 3a) a folhas sólidas de epitélioides de alto grau ou células espigadas sem vasoformação clara (Figuras 3b,c). Múltiplos padrões podem estar presentes no mesmo tumor. As áreas vasoformativas consistem de canais ramificantes revestidos por células endoteliais atípicas formando botões intraluminosos e papilas. As áreas sólidas sem vasoformação são compostas por células espinhadas de alto grau e epitélioides com abundante citoplasma anfofílico a levemente eosinofílico, grandes núcleos vesiculares e nucléolos proeminentes. Os tumores em que predominam estas células epitelioides são classificados como “angiossarcomas epitelioides”. Eles são comumente confundidos com carcinomas devido a semelhanças morfológicas e imunofenotípicas.21, 22 A grande maioria dos angiossarcomas de tecido mole são neoplasias de alto grau com atividade mitótica rápida, necrose coagulatória e atipia nuclear significativa. Hemorragia extensa é comumente presente e pode sugerir um hematoma. Uma amostragem cuidadosa pode ser necessária para documentar células malignas.

Angiossarcomas expressam os marcadores vasculares típicos: CD34, CD31, Fli1, ERG e ocasionalmente podoplanina (D2-40), um marcador linfático.23, 24, 25, 26 Dadas as diferenças de sensibilidade e especificidade, um painel de anticorpos deve ser utilizado.23, 24, 25 Alguns angiossarcomas coexpressam antígenos epiteliais (EMA, Cam5.2 e AE1/3), fato que deve ser considerado ao distingui-los do carcinoma. A imunoglobulina para o vírus do herpes sarcoma de Kaposi é negativa.

Genetics

Por expressão gênica, os angiossarcomas mostram uma upregulação distinta da tirosina receptora vascular específica, incluindo TIE1, KDR, TEK e FLT1, em comparação com outros tipos de sarcoma.27 Em um subconjunto (10%) de tumores foram identificadas mutações de KDR (codificação para VEGFR2), que se correlacionam com forte expressão da proteína KDR e localização anatômica mamária, independentemente da exposição à radiação.27 As mutações de hot spot foram dispersas entre domínios extracelulares, transmembrana e quinase de KDR. A transfecção transitória dos mutantes de KDR mostrou ativação liga-independente da cinase, que foi inibida por inibidores específicos de KDR, tais como sunitinib e sorafenibe.27

Outras vezes, a amplificação MYC de alto nível em 8q24 é uma marca consistente de angiossarcoma associado a radiação e linfedema.28, 29 FLT4 (codificação para VEGFR3) co-amplificação em 5q35 é detectada em 25% do angiossarcoma secundário. Tanto o MYC quanto o FLT4 não foram relatados em lesões vasculares atípicas associadas à radiação, até agora e podem servir como um poderoso teste molecular ou imunohistoquímico em casos difíceis (Figuras 3d-f).29, 30, 31 O padrão mais comum de amplificação tanto para MYC quanto para FLT4 está presente como grandes, confluentes, geralmente regiões únicas ao invés de pequenos sinais individuais, conhecidos como ‘regiões de coloração homogênea’ (Figura 3f). Um pequeno subconjunto de angiossarcoma primário (ou seja, mama e osso) também mostrou carregar a amplificação do gene MYC.32 Em nossa experiência, a amplificação de MYC não foi detectada em sarcomas induzidos por radiação que não mostram um fenótipo de angiossarcoma.29

MYC tem um papel crucial no controle do crescimento, diferenciação e apoptose, e sua expressão aberrante está associada a vários cancros. Mais recentemente, a MYC também foi implicada como tendo uma grande contribuição na angiogênese tumoral,33,34 ao upregular um de seus alvos diretos, o aglomerado miR-17-92. Os alvos previstos do cluster miR-17-92 são a trombospondina-1 (THBS1), codificando um potente inibidor endógeno da angiogênese, e o fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), codificando uma molécula extracelular associada à matriz envolvida na angiogênese e na progressão metastática.34 De fato, uma significativa upregulação do aglomerado miR-17-92 está presente no angiossarcoma amplificado por MYC em comparação com angiossarcoma sem amplificação de MYC e outras lesões vasculares.32 A expressão do mRNA tanto do THBS1 como do CTGF foi significativamente desregulada no angiossarcoma amplificado por MYC em comparação com outros subconjuntos.32 Assim, a amplificação de MYC tem um papel crucial no fenótipo angiogênico do angiossarcoma através da upregulação do aglomerado miR-17–92, que posteriormente desregula a trombospondina-1 (THBS1), um potente inibidor endógeno da angiogênese.32

Em contraste com outros sarcomas com genômica complexa, o angiossarcoma mostra um nível muito baixo de alterações nas vias p53 e PIK3CA/AKT/mTOR. Especificamente, não foram identificadas alterações do PTEN em uma grande série de amostras de angiossarcoma, incluindo tanto casos primários quanto secundários.35 Além disso, mutações do p53 foram detectadas em apenas 4% dos casos, apesar da superexpressão do P53 pela imunohistoquímica em 49% dos tumores. Surpreendentemente, a superexpressão da proteína P53 correlacionou-se com uma sobreexpressão inferior, livre de doença. A superexpressão da proteína ribossômica fosforilada S6 quinase (p-S6K) e/ou da proteína de ligação da proteína 4E (4E-BP1) fosforilada de translação eucariótica foi observada em 42% dos pacientes, sugerindo a ativação frequente da via PIK3CA/AKT/mTOR.35 Não foram detectadas mutações dos pontos quentes BRAF ou NRAS.

Problemas Patológicos e Genéticos específicos do local

Angiossarcoma de Cabeça e Pescoço representa o subconjunto mais prevalente e tem predileção pela pele exposta ao sol do couro cabeludo em indivíduos mais velhos. Sua aparência morfológica é um pouco distinta de outros locais por sua associação comum com um infiltrado linfocitário pesado que pode obscurecer seus achados (Figura 3g). As lesões são tipicamente compostas por proliferação vascular enganosa mas altamente infiltrativa, revestida por células relativamente uniformes, com citoplasma escasso e núcleos pequenos mas hipercróticos. Devido às suas características citológicas sutis de malignidade, bem como ao infiltrado inflamatório denso, um diagnóstico explícito de angiossarcoma pode requerer biópsias repetidas do núcleo. Nenhuma anormalidade molecular específica tem sido até agora associada a este subconjunto clínico-patológico.

Angiossarcoma mamário primário representa um subtipo único, ocorrendo em mulheres mais jovens (pico na 3ª e 4ª década de vida), profundamente dentro do parênquima mamário. Não raro as lesões são bastante bem diferenciadas, sendo compostas por canais vasculares de pequeno a médio porte, revestidas por células achatadas e relativamente brancas e endoteliais (Figura 3h,i). Em alguns casos, a morfologia lembra muito um hemangioma e uma distinção definitiva pode não ser possível em biópsias de pequenos núcleos. O fator distintivo mais importante é o padrão de crescimento infiltrativo difuso dentro do parênquima mamário, que pode ajudar a excluir uma neoplasia vascular benigna em uma biópsia/lumpectomia maior. O angiossarcoma primário da mama é também o único subtipo para o qual a graduação histológica (esquema de graduação em três níveis baseado no grau de formação vascular e atipia citológica) tem se mostrado correlacionada com o resultado.36, 37 Entretanto, este conceito foi recentemente contestado por Nascimento et al38, que não encontraram correlação entre a graduação histológica e a sobrevida. Estudos maiores, incluindo pacientes tratados homogeneamente em uma única instituição, são necessários para elucidar o papel da classificação histológica neste subconjunto de angiossarcomas. Cerca de 10% dos casos mostram mutações ativadoras no gene KDR (codificação para VEGFR2).27

Angiossarcoma induzido por radiação e angiossarcoma associado a linfedema são lesões cutâneas, que ocorrem tanto no campo de radiação (principalmente radioterapia para câncer de mama) quanto em áreas expostas a linfedema crônico (principalmente secundário ao câncer de mama). As pacientes normalmente apresentam placas hemorrágicas múltiplas e mal definidas ou nódulos firmes na pele. Microscopicamente, as lesões envolvem a derme e em casos localmente avançados estendem-se aos tecidos moles subjacentes e/ou ao parênquima residual da mama. Os tumores têm um crescimento infiltrativo e um grau variável de características vasoformativas. Muitas vezes os tumores apresentam um padrão predominantemente sólido, sendo os canais vasculares bem formados um achado mais focal. As células lesionais são redondas a epitélioides, com bordas celulares mal definidas e citoplasma anfófilo escasso e núcleos aumentados com cromatina densamente hipercromática ou vesicular com núcleos proeminentes. A morfologia do angiossarcoma associado à linfedema (síndrome de Stewart-Treves) recapitula de muito perto as características descritas acima para a doença associada à radiação. A maioria dos angiossarcomas (>90%) neste grupo mostra alto nível de amplificação de MYC e em cerca de 25% de co-amplificação de FLT4 (codificação para VEGFR3), que pode ser prontamente detectado por FISH.29

Fator de Prognóstico

Os angiossarcomas teciduais são malignidades agressivas com alta taxa de mortes relacionadas ao tumor. Mais da metade morre no primeiro ano.39 As características que estão associadas ao mau resultado incluem idade avançada, localização retroperitoneal, tamanho grande e altos valores de Ki-67.39, 40