Thomas começou a aparecer nas telas em meados dos anos 90, e teve papéis menores em vários filmes, incluindo Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998), e Cruel Intentions (1999). Seu primeiro papel principal foi no romance adolescente Save the Last Dance, no qual ele estrelou ao lado de Julia Stiles. O filme estreou em janeiro de 2001 e fez sucesso entre o público adolescente, com mais de 90 milhões de dólares no mercado interno. Posteriormente, Thomas apareceu em papéis de apoio nos filmes Barbershop e Halloween: Ressurreição, ambos lançados em 2002. Thomas foi membro do elenco de The District, um drama sobre crimes na televisão que foi ao ar na CBS de 2000 a 2004.

Thomas interpretou o personagem recorrente Alan Townsend no Reaper. Ele originou o personagem recorrente de Karl Dupree em Lie to Me. Em 2009, ele subiu ao palco, interpretando o papel principal em Othello para o Teatro para uma Nova Audiência em Nova York. Esta produção mudou-se para o Intiman Theatre em Seattle para o verão. Em 2012, ele trabalhou com Ioan Gruffudd e Sarah Michelle Gellar em Ringer. Ele foi originalmente elenco da Cyborg for Justice League: Throne of Atlantis, substituindo Shemar Moore da Liga da Justiça: War, que inicialmente não estava disponível para retomar o seu papel. Mas depois que Sean Patrick Thomas gravou o papel, Shemar Moore estava disponível novamente, então Andrea Romano, por uma questão de continuidade, reformulou Thomas com Shemar Moore, que se sincronizou com a performance anterior de Thomas. Patrick Thomas retratou o Dr. Michael Cayle no filme de terror Deep in the Darkness, baseado no romance de Michael Laimo com o mesmo nome.