INTRODUÇÃO

Produtos combinados são definidos como terapêuticos combinando dois ou mais produtos (fármacos/dispositivos, biológicos/dispositivos, biológicos/drogas, ou fármacos/dispositivos/biológicos) regulados e vendidos como uma única unidade. medida que estas terapias e tratamentos farmacêuticos e biológicos têm evoluído, também tem a necessidade de desenvolver mecanismos de entrega adequados para estas aplicações. Ao desenvolver um produto combinado, há muitas coisas a serem consideradas – relações entre o desenvolvimento de dispositivos e o farmacêutico ou biológico, estabelecimento precoce de estratégias regulatórias e clínicas, compreensão das necessidades do usuário, determinação dos requisitos do produto, bem como variação na fabricação do dispositivo.

ESTRATÉGIA DE DESENVOLVIMENTO & ESCALA

Um processo eficiente de desenvolvimento de produtos combinados começa com a compreensão das estratégias regulatórias/clínicas. A criação precoce de estratégias ajudará a assegurar que o desenvolvimento do dispositivo esteja alinhado com o desenvolvimento farmacêutico (medicamento) ou biológico e com os requisitos regulamentares aplicáveis, por sua vez, reduzindo o tempo de colocação no mercado.

Uma estratégia regulatória/clínica integrada desrisca significativamente o produto no desenvolvimento inicial, bem como reduz o número de questões da agência de revisão.

Estratégia regulatória
A submissão de produtos combinados envolve o cumprimento dos requisitos regulatórios do medicamento/biológicos e uma versão em escala do arquivo de histórico do design do dispositivo. A quantidade de documentação de desenvolvimento do dispositivo pode variar com base na agência reguladora líder, com base no modo de ação primário do produto (PMOA), revisando a documentação (dispositivo – CDRH, medicamento – CDER, ou biológico – CBER). Designar o PMOA com a forma mais simples de uso pretendido é a chave para a submissão de expediente. Assim, há duas questões a considerar.

Qual é o PMOA do Produto Combinado?
O PMOA é o principal componente terapêutico que zera no uso pretendido do produto combinado. Por exemplo, em um stent para abrir artérias doentes, o PMOA é a capacidade do dispositivo de abrir a artéria. A droga fornece um PMOA secundário como um “auxílio”. Neste exemplo, o produto provavelmente será submetido através do Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica (CDRH) da FDA, que aprova e limpa os dispositivos médicos. Se o PMOA estiver ligado ao componente medicamentoso de um medicamento/dispositivo, o Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) seria o principal centro da FDA. A agência de revisão designada pode/não pode estar envolvida nas inspecções cGMP/PAI para as instalações registadas. No entanto, a agência líder geralmente terceiriza a revisão da outra parte constituinte para sua(s) contraparte(s).

Por último, o patrocinador precisa definir o PMOA. As empresas que lutam para determinar a PMOA podem apresentar um pedido de designação (RFD), permitindo que a FDA dê uma decisão vinculativa. Se não estiver claro, a agência usará um algoritmo para classificar o PMOA do dispositivo.

Que Submissões de Marketing serão Requeridas &As Aplicações serão Requeridas?
Dependente do PMOA e do centro líder da FDA, um fabricante pode ser obrigado a se submeter a ensaios clínicos usando um ou mais dos seguintes itens – isenção de dispositivo investigativo (IDE) para um dispositivo, e novo medicamento investigativo (IND) ou nova aplicação de medicamento (NDA) para um medicamento. A determinação da via de submissão é essencial para a compreensão da estratégia do estudo clínico. Consequentemente, esse conhecimento ajuda a identificar o cronograma de desenvolvimento do dispositivo e o nível de robustez do produto necessário antes que a submissão possa ocorrer.

Estratégia Clínica
A estratégia clínica estabelece marcos críticos para o desenvolvimento do dispositivo, como quando são necessários protótipos de viabilidade ou desenvolvimento de produtos eletrônicos e software em nível de breadboard-. Esses marcos continuam através do processo até quando os testes de verificação do projeto devem ser concluídos e o produto equivalente comercial deve estar disponível. Estudos clínicos iniciais podem ser realizados com dispositivos protótipos que produzem a tecnologia essencial do dispositivo principal, mas não requerem o dispositivo na sua configuração comercial final. Há, entretanto, um ponto em que o dispositivo precisa ser “tipo produção” e fabricado sob cGMPs completos, verificado em relação aos requisitos de entrada do projeto e validado para mostrar que atende ao seu uso e necessidades pretendidos. É quando é valioso ter uma estratégia regulatória/clínica integrada entre o cliente e o CMO/fornecedor.

É imperativo que a equipe de desenvolvimento do dispositivo entenda os marcos críticos do desenvolvimento do medicamento para que os recursos adequados sejam aplicados e possa ser determinado se o dispositivo alcançará os níveis de desempenho e repetibilidade necessários para conduzir o desenvolvimento eficaz do medicamento. Compreender o cronograma clínico desde cedo ajuda a garantir que a abordagem mais eficiente seja considerada ao dimensionar adequadamente a estratégia de desenvolvimento.

Onde os estudos serão realizados também é importante; tende a ser mais fácil inscrever pacientes e menos dispendioso conduzir estudos fora dos EUA. Entretanto, a FDA pode estar menos apta a aceitar os dados clínicos devido à confiança no plano de estudo de dados clínicos do patrocinador e na própria integridade dos dados. Com a orientação de 2015 sobre este tópico, as empresas têm diretrizes mais claras e um melhor caminho para a aceitação.

NECESSIDADES DO PRODUTO DE FUNDAÇÃO
Definir as necessidades do usuário, empresa ou interessado é fundamental para o desenvolvimento de um produto que será bem sucedido. Para satisfazer essas necessidades, o produto deve ser:

• Utilizável – satisfazer uma necessidade específica

• Utilizável – fácil de compreender e manipular

• Desejável – atraente para o utilizador a que se destina, pelo que será adotado em seu uso diário

• Manufaturável – a saída do processo é fiel ao valor real ou alvo desejado e repetível

Um processo integrado de desenvolvimento de produto, A combinação de princípios de design centrados no ser humano com uma sólida filosofia de fabrico, melhora as probabilidades de sucesso e a rapidez de colocação no mercado. Também são necessários níveis apropriados de pesquisa de design para compreender completamente as necessidades do usuário.

Requisitos do produto

As necessidades do usuário e das partes interessadas identificadas durante o desenvolvimento do dispositivo são então traduzidas em requisitos de entrada de design (requisitos do produto) – com nível de engenharia de detalhes – e, finalmente, em especificações de fabricação. Os produtos combinados consistem em múltiplos subsistemas que precisam ser bem definidos e compreendidos para garantir que o produto terá o desempenho pretendido. Quando o software e a electrónica são uma parte integrante do dispositivo de administração de medicamentos, existe uma complexidade adicional de desenvolvimento. Embora alguns requisitos possam ser analisados independentemente, é necessário desenvolver um conjunto de requisitos para a integração do medicamento e do dispositivo em conjunto – com ênfase na forma como cada parte constituinte pode afectar adversamente a outra.

É estabelecido o Perfil do Produto Alvo (PPE) da substância do medicamento, relacionando-o com os aspectos da ciência dos materiais do desenvolvimento do dispositivo é fundamental para coisas como a estabilidade, toxicidade e estudos ADME. Uma maneira de definir mais claramente esta relação é no desenvolvimento inicial, com o uso do QbD (Quality-by-Design). O QbD (ponto de vista do medicamento) e a prova de conceito (dispositivo) não são mutuamente exclusivos. Através do desenvolvimento de um espaço de design, a QbD ajuda a estabelecer o perfil do produto alvo (TPP) da substância farmacêutica. No entanto, o espaço de design para o TPP pode ser impactado pelas propriedades dos materiais (dispositivo de entrega do medicamento) onde é feito o contato do produto. Esta potencial interação ao longo do tempo (estabilidade) pode possivelmente alterar a eficácia do medicamento, esterilidade, etc., o que por sua vez diminui a eficácia e eficiência do medicamento para o efeito terapêutico.

Desempenho do medicamento
Requisitos que se concentram apenas no medicamento tipicamente descrevem como a molécula e a formulação precisam ser configuradas de tal forma que o medicamento terá o efeito desejado uma vez que esteja interagindo com o paciente. Esses requisitos frequentemente incluem farmocinética, farmodinâmica e outras definições de desempenho farmacológico.

Rendimento do dispositivo
Requisitos específicos do dispositivo tipicamente descrevem como o dispositivo irá interagir com o usuário e como o medicamento será preparado para a entrega. Engenharia de fatores humanos, pesquisa de design e design industrial (coletivamente conhecido como design centrado no ser humano), todos têm um papel significativo no estabelecimento desses requisitos do dispositivo. A forma como o dispositivo é utilizado é fundamental para garantir que a droga seja entregue como pretendido. Os produtos combinados devem ser fáceis de usar e, durante o processo de desenvolvimento, devem ser avaliados os níveis apropriados de risco do usuário. Estudos formais de usabilidade, no início do processo de desenvolvimento, informam o projeto do dispositivo e estudos técnicos de desempenho.

Droga & Integração do dispositivo
Desenvolver os requisitos para onde o dispositivo impacta o desempenho da droga é a parte mais desafiadora deste processo. Uma parceria entre as equipes de desenvolvimento de medicamentos e dispositivos é essencial para o sucesso, juntamente com uma compreensão das necessidades de cada grupo (educação bilateral). As empresas de desenvolvimento de dispositivos precisam entender a mecânica de dispersão de medicamentos (por exemplo, aerossol, transdérmico, subcutâneo) para identificar as características do dispositivo que podem impactar a administração do medicamento. Da mesma forma, as empresas de desenvolvimento de medicamentos precisam entender a fabricação e variação do dispositivo, enquanto prestam atenção à seleção do material – isso poderia impactar a entrega e o desempenho do medicamento.

ambos os grupos também precisam entender a natureza do desenvolvimento de dispositivos e a natureza clínica do desenvolvimento de medicamentos, para que essas interfaces críticas possam ser identificadas, quantificadas e estabilizadas precocemente e gerar dados clínicos robustos. A seguir são apresentados exemplos de interfaces medicamento/dispositivo e como ambos os grupos podem gerar requisitos.

Sistema de Fechamento de Contêineres
Os dispositivos são freqüentemente considerados parte ou a totalidade de um sistema de fechamento de contêineres (CCS). Por orientação da FDA para Sistemas de Fechamento de Embalagens para Drogas Humanas e Biológicas, “Um sistema de fechamento de embalagem refere-se à soma dos componentes da embalagem que juntos contêm e protegem a forma de dosagem. Isto inclui componentes de embalagem primária e componentes de embalagem secundária, se estes últimos forem destinados a fornecer proteção adicional ao produto do medicamento”. Esta distinção crítica é importante porque os frascos, ampolas, garrafas ou componentes moldados que uma empresa usa para abrigar um medicamento devem ser testados com o medicamento e ser considerados um “todo” durante todo o processo de desenvolvimento do produto.

Integridade e eficácia do produto são aspectos adicionais para que os CCSs precisem ser testados minuciosamente contra condições de borda de falha. Qualquer violação potencial de uma CAC para um produto estéril, parenteral ou injetável poderia introduzir subprodutos, toxinas, impurezas ou outros materiais estranhos que poderiam impactar o perfil de estabilidade do medicamento; o medicamento poderia ser menos eficaz para o estado da doença visada, as reações adversas poderiam se manifestar devido aos materiais estranhos ou ao produto degradado, ou uma combinação destes dois aspectos poderia acontecer. A CAC deve permitir a integridade do produto em toda a cadeia de fornecimento até o final da expiração.

Formulação
A formulação do medicamento pode ter impacto na forma como o medicamento se move, interage com, e é entregue através do dispositivo. Algumas formulações podem ser sensíveis ao cisalhamento molecular e exigir uma entrega lenta e laminar através do dispositivo, enquanto outras formulações (especialmente inaladores) podem ter altas cargas estáticas que atraem para o plástico, exigindo materiais do dispositivo que dissipam a eletricidade estática. Além disso, algumas formulações precisam ser desenvolvidas com a intenção do dispositivo e o método de esterilização em mente. Algumas substâncias, especialmente os peptídeos, são extremamente lÆbeis ao calor, onde as moléculas proteicas podem se quebrar, se degradar ou se alterar em uma nova forma com perfis de alta impureza que podem se tornar tóxicos se administrados.

Dispositivo
O dispositivo pode ter um impacto significativo no desempenho do produto. Primeiro, o dispositivo é a interface primária do usuário, controlando a parte do usuário de como o medicamento é fornecido. A engenharia de fatores humanos e o design industrial devem influenciar essa porção do desenvolvimento do dispositivo. O dispositivo é o meio pelo qual o medicamento é pressionado, extrudido, inalado ou “entregue” de outra forma ao paciente. Os requisitos que estabelecem a posição do fármaco – antes da entrega, a via de entrega, o método de activação da entrega – todos têm impacto no quanto (volume) e a que velocidade (tempo) o fármaco entra no paciente.

VARIA DE FABRICAÇÃO DO DISPOSITIVO
É do conhecimento geral que o dispositivo A não é o mesmo que o dispositivo B quando visto em microescala. É aqui que entram em jogo as especificações. Um dispositivo será fabricado de acordo com as especificações que mais comumente controlam o tamanho de uma característica e/ou sua posição em relação a outra característica. Isto é muito importante de entender, especialmente para aqueles com formação farmacêutica ou biológica. Um dispositivo consiste em múltiplos componentes, cada um com múltiplas características e cada característica exigindo algum nível de tolerância de fabricação, criando muito espaço para variação de desempenho do dispositivo.

Especificações são derivadas de requisitos; entretanto, as especificações não são requisitos em si. Se a exigência de uma seringa com mola é entregar o medicamento dentro de 1-2 segundos após o acionamento, a equipe do dispositivo deve criar especificações e tolerâncias de fabricação para gerar esse resultado.

No exemplo a seguir, a viscosidade do medicamento precisa de uma especificação para que este sistema atenda à exigência. Da mesma forma, diferentes características desta seringa simples com mola têm especificações e tolerâncias aplicadas para atender a este requisito.

• Diâmetro interno da seringa: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Diâmetro externo da seringa: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Diâmetro interno da seringa: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Viscosidade da seringa: XXXX +/- XXXX

• Viscosidade das gemas: XXXX +/- XXXX

O fabricante da seringa é responsável por garantir que as seringas cumpram a especificação de 1,00 mm +/-0,05 mm. O fabricante do êmbolo é responsável por assegurar que os êmbolos cumprem a especificação de 1,10 mm +/- 0,05 mm, e assim por diante.

Simplesmente, quando o software e a electrónica estão envolvidos, algoritmos complexos podem ser desenvolvidos desde cedo para executar uma função usando um, dois ou três protótipos de dispositivos. Durante o desenvolvimento, as equipes de software e eletrônica precisam entender as tolerâncias do fabricante para sensores, processadores e similares, assim como componentes moldados ou fabricados. O desenvolvimento de software pode requerer desenvolvimento contínuo à medida que unidades adicionais são produzidas e a variação de componentes começa.

As expectativas regulamentares relativas ao gerenciamento de configuração para dispositivos médicos com plataformas de software não devem ser desconsideradas. O gerenciamento da configuração garante que as configurações construídas estejam de acordo com seus requisitos documentados e sejam construídas de acordo com as versões corretas desses documentos. Um modelo de capacidade de gerenciamento de configuração deve ser estabelecido desde os estágios iniciais do desenvolvimento do dispositivo até o final da vida útil.

As tolerâncias corretas para diferentes características
A parceria com o fabricante durante o processo de projeto, ou trabalhando com uma empresa de desenvolvimento de dispositivos que realmente entenda a fabricação, garante que os conceitos iniciais não dependam de características de componentes que não possam ser produzidos em volumes maiores. Ao fazer um único, ou um baixo volume de componentes, tolerâncias menores podem ser alcançadas com freqüência. Entretanto, em volumes maiores, mais variações são inseridas no processo de fabricação.

Testes de Caracterização
Desde que as especificações e tolerâncias iniciais sejam estabelecidas (com entrada de fabricação), as peças podem ser prototipadas nos seus limites de especificação para determinar se as tolerâncias são apropriadas. Quando o desempenho é caracterizado contra uma gama de tamanhos de características, é frequentemente referido como teste de caracterização. Isso proporciona confiança de que as especificações e tolerâncias de fabricação resultarão em um produto que atenderá aos requisitos quando fabricado em volumes comerciais. Os recursos de prototipagem, em seus limites de tamanho, permitem o refinamento do software e algoritmos complexos que podem interagir com o usuário ou ser responsáveis pelo controle de algum aspecto do fornecimento do medicamento.

Testes de caracterização, integrados ao processo de desenvolvimento, são fundamentais para entender como as interações entre o medicamento e o dispositivo serão observadas na fabricação em escala real. Esta atividade pode ser planejada e executada como parte da estratégia, ao invés de solucionar erros/defeitos quando a variação de componentes entrar no processo.

SUMÁRIO
Existem muitas coisas a serem consideradas ao desenvolver um produto combinado e uma maior oportunidade de sucesso com envolvimento precoce no projeto e consideração cuidadosa das necessidades de conhecimento de todos. Antes de começar a desenvolver um produto combinado, considere o seguinte:

• O estabelecimento prévio da estratégia regulatória e clínica ajudará a garantir que o desenvolvimento de dispositivos em escala adequada atende aos requisitos regulatórios e está em linha com os marcos clínicos.

• As necessidades dos usuários e partes interessadas são a base do desenvolvimento do produto e ajudam a garantir que o produto certo seja desenvolvido.

• Requisitos do produto garantem que o produto foi construído corretamente e precisa ser determinado para:

  – Desempenho do medicamento
  – Desempenho do dispositivo
  – Desempenho da integração do medicamento/dispositivo

• A variação de fabricação do dispositivo precisa ser compreendida e projetada para. Os testes de caracterização devem ser realizados para entender o impacto das especificações e tolerâncias de fabricação no desempenho do produto.

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