As hipóteses de catecolamina continuam importantes para a depressão e mania

A hipótese de deficiência norepinefrina de depressão tinha várias raízes: uma observação dizia respeito à reserpina alcalóide natural. Tratamentos envolvendo a reserpina foram usados na Índia durante séculos como tratamento para doenças mentais. A partir dos anos 50, a reserpina foi usada mais amplamente para o tratamento da hipertensão e esquizofrenia. Observou-se que, em alguns pacientes, a reserpina causava uma síndrome que se assemelhava à depressão. Os animais que receberam reserpina também desenvolveram uma síndrome semelhante à depressão, consistindo de sedação e retardamento motor. Posteriormente, foi demonstrado que a reserpina causou o esgotamento das reservas pré-sinápticas de NE, 5-HT e DA. Embora hoje se reconheça que a depressão é relativamente incomum após a administração da reserpina, a droga teve um papel fundamental no desenvolvimento da psicofarmacologia e foi um poderoso impulso para o estudo da bioquímica dos neurorreguladores no cérebro.

Em contraste com a reserpina, o iproniazida, um composto sintetizado nos anos 50 para o tratamento da tuberculose, foi relatado para produzir euforia e comportamento hiperativo em alguns pacientes. Verificou-se que aumentava as concentrações cerebrais de NE e 5-HT ao inibir a enzima metabólica MAO. Iproniazida assim como outros inibidores da MAO logo se mostraram eficazes no alívio da depressão.

As ações clínicas e celulares dos antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, foram consideradas para suportar a hipótese de monoamina de distúrbios do humor. Esses medicamentos, resultantes de uma modificação do núcleo da fenotiazina, foram encontrados para aliviar a depressão de forma consistente, assim como os inibidores da MAO. Sua principal ação celular é bloquear a recaptação por terminais pré-sinápticos de transmissores monoamínicos, aumentando assim, presumivelmente, a concentração de monoaminas disponíveis para interagir com os receptores sinápticos. Assim, as ações de reserpina, inibidores da MAO e tricíclicos foram inicialmente consideradas como consistentes em suportar a hipótese da monoamina.

Inconsistências surgiram, no entanto. As atividades farmacológicas de vários outros compostos clinicamente eficazes são difíceis de conciliar com a hipótese de monoamina. Vários agentes antidepressivos não inibem significativamente a MAO ou bloqueiam a recaptação de monoaminas. O agente antimânico lítio (discutido abaixo) também pode ser usado para tratar a depressão, mas não aumenta cronicamente as concentrações sinápticas de monoaminas. Pelo contrário, a cocaína, um potente inibidor da recaptação de monoaminas, não tem atividade antidepressiva.

Um exame mais detalhado das ações da reserpina, inibidores da MAO e tricíclicos também revela inconsistências entre suas ações. A reserpina induz a depressão em apenas cerca de 6% dos pacientes, uma incidência bastante semelhante à incidência estimada de depressão na população em geral. Mais importante, os efeitos celulares dos inibidores da MAO e dos antidepressivos tricíclicos sobre as catecolaminas são imediatos, mas seus efeitos clínicos antidepressivos se desenvolvem muito lentamente, geralmente entre 2 a 6 semanas.

As tentativas de medir diretamente as mudanças nas concentrações de monoamina no cérebro nos distúrbios do humor têm fornecido resultados intrigantes, mas inconsistentes. Inicialmente, os investigadores concentraram-se em medir o metabolito da catecolamina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), na urina e no LCR. Evidências iniciais sugeriram que houve diminuição das concentrações de MHPG urinária em pacientes deprimidos e aumento dos níveis em pacientes maníacos, mas relatos posteriores não confirmaram isso. Isto não é totalmente surpreendente, pois agora é sabido que a MHPG urinária é um mau indicador da rotação do NE do SNC, porque o SNC contribui com apenas 20% do conteúdo da MHPG urinária. Além disso, as concentrações de MHPG são substancialmente afetadas pela atividade física, que muitas vezes não foi bem controlada em estudos de pesquisa. As concentrações de MHPG no LCR, que podem representar uma medida mais directa da função NE do cérebro, têm geralmente sido encontradas inalteradas nos distúrbios do humor, embora esta continue a ser uma área controversa (ver Cap. 12).