Abstract

Herein, relatamos dois prétermos com candidíase invasiva refratária ao tratamento com anfotericina B (AMB), apesar dos baixos níveis de MIC (MIC: 0,5 mcg/mL). Ambas as hemoculturas dos pacientes foram persistentemente positivas para a parapsilose C. apesar das altas doses terapêuticas (AMB: 7 mg/kg por dia). Após o início das hemoculturas de voriconazol tornou-se negativo e ambos os pacientes foram tratados com sucesso sem quaisquer efeitos secundários. Em conclusão, embora não seja um tratamento padrão em pacientes neonatais, nossa limitada experiência com esses pacientes sugere que o voriconazol parece ser um agente antifúngico seguro para ser usado em bebês prematuros criticamente doentes com fungemia persistente, apesar do tratamento com AMB.

1. Introdução

Recém-nascidos criticamente doentes são candidatos a infecções fúngicas sistêmicas. Apesar da administração de anfotericina B (AMB), a candidíase invasiva às vezes é complicada por fungemia persistente e doença invasiva refratária. O problema tem sido agravado pela crescente prevalência de espécies não-bólicas que são frequentemente resistentes ao fluconazol e à AMB. Estudos recentes expandiram nosso conhecimento sobre novos agentes antifúngicos como os triazóis de segunda geração e as equinocandinas em crianças mais velhas nos deram a oportunidade de ampliar o leque de alternativas terapêuticas; no entanto, pouco se sabe sobre seu uso em recém-nascidos.

Este relatório representa a eficácia do voriconazol em dois neonatos com candidíase invasiva refratária à terapia AMB.

2. Apresentações de casos

Caso 1 foi um bebê prematuro do sexo masculino de 570 g nascido na 24ª semana de gestação por cesariana (C/S) de uma mãe com corioamnionite com escore Apgar 8, 9 e 9 no 1º, 5º e 10º minutos de vida, respectivamente. A criança foi intubada e colocada em ventilação mecânica e recebeu surfactante por causa da síndrome do desconforto respiratório (SDR). Um cateter umbilical foi colocado nas primeiras horas de vida. A antibioticoterapia sistêmica foi iniciada com ampicilina e gentamicina e foi interrompida no 7º dia de vida no momento da extubação.

No 8º dia pós-parto, como a hemocultura foi positiva para parapsilose de Candida o bebê foi colocado em AMB lipossomal (5,0 mg/kg/dia) e o cateter umbilical foi retirado. Apesar da terapia antifúngica, a paciente desenvolveu trombocitopenia persistente, necessitando de transfusões plaquetárias e a dosagem de AMB lipossomal foi aumentada para 7 mg/kg/dia. As avaliações ultra-sonográficas cardíaca, cerebral e renal e o exame ocular do lactente foram normais. No 10º dia de vida, o teste de susceptibilidade antifúngica resultou num nível baixo de MIC (MIC: 0,5 mcg/mL) para a AMB. Apesar da maior dosagem de AMB e da remoção do cateter venoso central, as hemoculturas permaneceram positivas para C. parapsilosis e neste momento a AMB foi interrompida e a terapia antifúngica sistêmica foi alterada para voriconazol (8 mg/kg/dia). As culturas obtidas após 48 horas revelaram sangue/CSF/culturas de urina negativos para a candida. A trombocitopenia melhorou em poucos dias. A terapia foi concluída após 4 semanas sem quaisquer efeitos secundários. As ecografias em série e os exames de fundoscopia realizados durante e antes do tratamento foram normais. O lactente era dependente de oxigénio às 36 semanas de idade corrigidas. Seu curso clínico também foi complicado pela osteopenia de pré-maturidade, anemia, apnéia de pré-maturidade e sepse nosocomial clínica. Retinopatia de pré-maturidade (zona 2, grau 2) foi detectada durante a triagem. Os testes de função renal e hepática estavam dentro dos limites de normalidade durante a terapia. O paciente recebeu alta hospitalar no 102º dia de vida sem sequelas neurológicas e retinianas. Ele agora tem 1 ano de idade e seu exame físico e neurológico é normal.

Case 2 foi um bebê prematuro do sexo masculino nascido com 31 (+1) semanas de gestação via C/S emergente complicado por hidropisia fetal e angústia fetal. Seu peso ao nascer foi de 1750 g e os escores de Apgar foram 0, 1 e 4 a 1, 5 e 10 min, respectivamente. Foi iniciada a reanimação cardiopulmonar urgente e colocado um cateter venoso umbilical silástico na sala de parto. A troca/transfusão foi realizada com 0 Rh (-) de hemácias e sangue total na sala de parto.

O bebê gravemente edematoso foi colocado em ventilação mecânica e recebeu duas doses de surfactante com seis horas de intervalo para a SDR. A radiografia de tórax foi notável por derrames pleurais bilaterais, hipoplasia pulmonar e sinais de ingurgitamento do parênquima. O derrame pericárdico foi detectado durante o ecocardiograma, o qual não afetou as funções cardíacas. As culturas de rotina dos aspirados traqueais foram negativas neste momento. A ampicilina sistêmica e a gentamicina foram iniciadas desde o nascimento. A infusão de albumina e a imunoglobulina intravenosa foram iniciadas imediatamente. Foram necessárias doses crescentes de inotropes para manter a pressão arterial na faixa normal. A criança tinha disfunção renal e hepática e desenvolveu transfusões de plaquetas refractárias trombocitopénicas. O curso clínico da criança foi complicado por hemorragia intracraniana de grau 4. Durante a primeira semana de vida, os sinais de insuficiência renal aguda (IRA) progrediram e a sobrecarga de líquidos não reagiu à infusão de furosemida. Após a terceira transfusão de troca, a IRA começou a regredir, o débito urinário aumentou gradualmente, e o bebé começou a perder peso. Durante as primeiras semanas, a criança necessitou de ajustes altos na ventilação mecânica convencional.

Por causa da falta de melhora no estado respiratório e trombocitopenia persistente que requeria transfusões plaquetárias freqüentes, o regime antibiótico foi mudado para cefepime, vancomicina e fluconazol (FCZ) empiricamente no 8º dia. No outro dia foi relatado que a hemocultura produziu parapsilose C. e a FCZ foi alterada para lipossomal AMB (7 mg/kg por dia) (MIC 0,5 mcg/mL). As avaliações ultra-sonográficas, incluindo sonografias cerebrais e abdominais e o exame ocular para a potencial semeadura dos fungos, foram normais. Trombo/vegetação infectada na valva mitral foi detectada por Doppler-ecocardiografia no mesmo dia (8º dia pós-natal). Devido à condição instável dos bebês, a cirurgia cardíaca foi considerada de alto risco e o tratamento foi continuado com antifúngicos isoladamente. Como as amostras de hemoculturas foram repetidamente positivas para C. parapsilosis e não houve reduções nas vegetações, a AMB foi interrompida e a administração intravenosa de voriconazol (8 mg/kg/dia) foi iniciada.

Após 48 horas de terapia com voriconazol, as hemoculturas tornaram-se negativas, a trombocitopenia melhorou e a progressão das vegetações cardíacas parou. No 40º dia de vida, ele foi extubado e a alimentação enteral foi aumentada gradualmente. Seu curso clínico também foi complicado pela osteopenia de pré-maturidade, sepse e colestase, hemorragia intracraniana levando à hidrocefalia. O Voriconazol foi mudado para a sua forma oral após quatro semanas de terapia. O paciente recebeu alta do hospital em terapia com voriconazol oral e a terapia continuou até que o bebê tivesse um ano de idade. Durante toda a terapia, os testes de função hepática e renal foram normais e não foram detectados outros efeitos secundários. Ele agora tem 1 ano de idade e tem sequelas neurológicas moderadas.

3. Discussão

A candidíase invasiva com espécies não-albicanas é a causa de morte mais freqüente entre as doenças infecciosas neonatais e responde apenas à terapia antifúngica agressiva e prolongada. Anfotericina B ou suas formulações lipossômicas continuam sendo recomendações padrão . Devido a falhas no tratamento, as terapias combinadas com novos agentes antifúngicos, como a caspofungina e o voriconazol, são promissoras no tratamento da candidíase refratária à terapia convencional; entretanto, a experiência clínica com esses novos antifúngicos é limitada no período neonatal. Recentemente, Celik et al. relataram que 12 dos 17 recém-nascidos com sepse fúngica invasiva, nos quais a infecção persistiu apesar da terapia convencional ter sido curada com sucesso com voriconazol. Apesar da colestase e das anormalidades da função hepática, a droga continuou sem efeitos colaterais permanentes .

Por causa da fungemia persistente detectada em nossos pacientes, a terapia antifúngica foi alterada para voriconazol. Após o início do voriconazol, as hemoculturas tornaram-se estéreis em 48 horas após o tratamento.

Voriconazol, um agente antifúngico triazol, age através da inibição da biossíntese do ergosterol fúngico . É fungicida contra Aspergillus e ativo contra todas as espécies de Candida, incluindo Candida krusei e Candida glabrata . Está disponível tanto em formulações intravenosas como orais.

O primeiro maior relato pediátrico de voriconazol foi a avaliação do medicamento em 58 crianças com infecção fúngica invasiva comprovada ou provável refratária às terapias convencionais . Em seu estudo, Walsh e colegas descreveram a eficácia (45% de resposta completa ou parcial no final da terapia) e segurança do medicamento (menos reações adversas) em crianças . Relatos de casos também documentaram o tratamento bem sucedido da candidíase neonatal invasiva por voriconazol administrado sozinho ou em combinação com outros antifúngicos em uma variedade de condições, incluindo meningite, endocardite, aspergilose cutânea e infecções da corrente sanguínea. Turan et al. relataram 6 bebês de muito baixo peso ao nascer que apresentavam candidemia persistente apesar do tratamento antifúngico e que foram tratados com sucesso com voriconazol.

Em geral, estudos de susceptibilidade indicam que a maioria das cepas é suscetível à AMB como foi demonstrado em nossos casos (MIC 0,5 mcg/mL). Estes casos reflectem a dificuldade em correlacionar os dados dos testes de susceptibilidade in vitro com a melhoria microbiológica, apesar do tratamento com anfotericina B. Em ambos os casos, a AMB teve que ser alterada para voriconazol devido à persistência de hemoculturas positivas, embora a dosagem de AMB tenha aumentado de 5 para 7 mg/kg/dia.

Em conjunto com agentes antifúngicos, o desbridamento cirúrgico agressivo, a excisão da infecção localizada e a remoção de corpos estranhos infectados (como cateteres intravenosos) são imperativos para prevenir ou limitar a disseminação. A cirurgia cardíaca no caso 2 foi considerada de alto risco e optamos por tratá-lo apenas com agentes antifúngicos. Esta modalidade terapêutica foi relatada com sucesso na faixa etária neonatal com taxas de sobrevida semelhantes às do tratamento combinado médico e cirúrgico . Utilizamos a terapia intravenosa até que o paciente tivesse que estar no hospital por outros motivos e depois completamos o curso de antifúngicos com terapia oral com voriconazol.

Os efeitos adversos do voriconazol incluem febre, sintomas gastrointestinais, distúrbios visuais reversíveis, hepatite, icterícia e reações cutâneas . Em nossos casos, não observamos complicações graves que possam ser atribuídas ao voriconazol.

Em conclusão, embora não possa ser recomendado como tratamento padrão em pacientes neonatais com base nos resultados de relatos de casos com números limitados, nossa experiência com esses pacientes sugere que o voriconazol parece ser um agente antifúngico seguro para ser usado em bebês prematuros gravemente doentes com fungemia persistente, apesar do tratamento com AMB. Além disso, tem algumas vantagens, incluindo amplo espectro de cobertura sem efeitos colaterais renais e trombocitopenia e uma vantagem de custo significativa sobre a anfotericina lipossomal. A preparação oral do medicamento, para pacientes que necessitam de uma maior duração do tratamento, é outra vantagem.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.