Discussão

Quando crianças com marcha anormal e fraqueza apresentam a um ambulatório ortopédico, muitos diagnósticos diferenciais devem ser considerados. Miopatia proximal, que leva a uma marcha anormal em crianças, pode ser causada por drogas comuns, como corticosteróides.4 Além disso, anormalidades endócrinas e metabólicas, como disfunção tireoidiana e paratireóide, malignidade e miopatias inflamatórias idiopáticas, incluindo polimiosite e dermatomiosite, podem causar miopatia proximal.

Mioopatias congénitas como a distrofia muscular de Duchenne e Becker também causam miopatias proximais. Causas infecciosas como HIV, influenza e hepatite B e C também devem ser excluídas do diagnóstico diferencial.3

A deficiência de vitamina D foi relatada como causadora de miopatia proximal e foi encontrada associada ao aumento da fosfatase alcalina sérica; esta elevação pode ser causada pela toxicidade dos valproatos.7-10 A miopatia devido à deficiência de vitamina D começa a se resolver dentro de 4-6 semanas após o tratamento e se resolve completamente dentro de seis meses e freqüentemente mostra alterações esqueléticas ao contrário da miopatia induzida por valproato.11,12

Mioopatia induzida por valproato não é comumente suspeitada e há muito poucos casos relatados sobre esta condição; portanto, a incidência exata não foi calculada. Uma pesquisa via PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, EUA) e EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Holanda) revelou um total de três casos de miopatia induzida por valproato.5,13,14 Crianças usando valproato de sódio presentes com sinais de miopatia proximal com parâmetros bioquímicos de rotina quase normal.5,13 A diminuição dos níveis séricos de carnitina devido ao valproato foi relatada pela primeira vez em 1982 por Ohtani et al. e demonstrada posteriormente em vários outros estudos.7,15-19 A maioria das drogas antiepilépticas não causa diminuição dos níveis séricos de carnitina e miopatia não foi relatada.6 Embora não sejam observadas alterações patológicas óbvias em crianças que usam valproato de sódio, a droga tem potencial para causar disfunção cardíaca, encefalopatia, hepatotoxicidade e edema cerebral.13 Um aumento da fosfatase alcalina sérica e creatina quinase induzido por um medicamento antiepiléptico pode ser confundido com hipovitaminose D.

Fatiga, dificuldade em correr, saltar, subir escadas, dificuldade em se levantar de uma posição sentada e outros sinais de miopatia muscular proximal são apresentações comuns em miopatia induzida por valproato. Sensações e reflexos tendinosos profundos são preservados. Também estão presentes uma marcha de bambolear e uma lordose lombar exagerada. A eletromiografia com agulha pode mostrar sinais de um padrão miopático.13 A biópsia muscular mostra anormalidades ultraestruturais e a microscopia eletrônica mostra acúmulo de gotículas lipídicas nos músculos.16 Alguns autores estipulam que a miopatia induzida por valproato pode ser uma condição dependente do tempo, e não da dose, devido ao esgotamento progressivo da carnitina das células musculares.5,7

Valproato causa uma diminuição transitória da carnitina sérica ao aumentar a depuração renal. O valproato de sódio diminui o alfa-ketoglutarato causando acúmulo de produtos tóxicos.8 Esse acúmulo de subprodutos tóxicos e diminuição do nível sérico de carnitina, além dos fatores de risco pré-existentes, é a patogênese proposta para os efeitos miopáticos.

Os fatores de risco que exacerbam a miopatia induzida pelo valproato incluem idade jovem, múltiplas incapacidades neurológicas, má nutrição, estar abaixo do peso, múltiplas terapias com drogas anticonvulsivantes, hiperamonemia e acidose metabólica. Quatro meses de terapia com valproato podem ser considerados como uma duração adequada que pode induzir a miopatia. O estudo de Laub et al. incluiu 21 crianças em terapia com valproato de sódio por mais de quatro meses e encontrou diminuição dos níveis séricos de carnitina possivelmente devido a alterações no metabolismo de ácidos graxos por causa do valproato.15

Descontinuar o valproato com a adição de suplemento de carnitina reverte os sintomas. Identificar crianças em risco e estabelecer uma dose preventiva de carnitina e suplementação profilática de vitamina D para crianças em terapia com valproato pode diminuir ainda mais a incidência de miopatia induzida por valproato.

O caso atual era de origem sócio-econômica pobre e vinha tomando múltiplos medicamentos anticonvulsivos devido à ausência de convulsões e a um transtorno do humor. Como resultado, ela desenvolveu miopatia que não respondia à suplementação empírica de vitamina D com base na suspeita clínica de raquitismo. Após a interrupção da valproato e a prescrição da suplementação de carnitina, a paciente teve uma melhora significativa na marcha. Deve-se notar que existe a possibilidade do paciente ter uma citopatia mitocondrial manifestada com convulsões e mudanças de humor, em que o valproato desmascarou a miopatia como uma manifestação adicional dessa condição subjacente.5,17 Limitações no diagnóstico do caso atual incluem a falta de níveis séricos de vitamina D antes do início da terapia empírica e níveis séricos de carnitina durante o período de observação. Neste caso, os parâmetros clínicos, laboratoriais e radiológicos foram fortemente sugestivos de miopatia proximal causada pelo valproato de sódio. Este diagnóstico deve ser considerado quando se encontra um paciente com miopatia proximal que não responde à suplementação de vitamina D e em terapia anticonvulsiva de longo prazo.