Infecções Oportunistas

Causa das maiores taxas de infecções oportunistas com P jirovecii e CMV observadas em ensaios clínicos envolvendo vários inibidores da PI3K, a monitorização infecciosa e as medidas de profilaxia devem ser consideradas. Não ocorreram mortes relacionadas à PJP em pacientes que receberam profilaxia de PJP; assim, agora é recomendado que a profilaxia de PJP com trimetoprim/sulfametoxazol seja fornecida para todos os pacientes enquanto recebem tratamento com inibidor da PI3K. A dapsona ou atovaquona pode ser substituída se um paciente não for capaz de tomar antibióticos sulfonamídicos. O tratamento empírico para pacientes que apresentam infiltrado pulmonar e hipoxia, especialmente aqueles que não recebem profilaxia, deve incluir tratamento para PJP até que esta etiologia seja descartada na broncoscopia ou no lavado broncoalveolar.

O estado da VM deve ser avaliado mensalmente, e pacientes com viremia CMV sintomática ou lesão de órgãos terminais (por exemplo, hepatite, colite, pneumonite, retinite) devem interromper a terapia inibidora da PI3K e iniciar tratamento antiviral com ganciclovir ou valganciclovir. Se os níveis de VMC estão aumentando em pacientes assintomáticos, pode-se considerar a manutenção do idelalisibe e iniciar o ganciclovir empírico ou valganciclovir.

Hipertensão

Tensímicas taxas significativas de hipertensão de grau 3 ou superior foram observadas com o α/Î’ inibidor isoformante PI3K copanlisibe, como descrito anteriormente. As recomendações do folheto informativo do FDA fornecem orientações sobre o manejo da hipertensão associada ao copanlisibe. Notavelmente, o copanlisibe é administrado IV nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias, em oposição à dosagem oral contínua de idelalisibe duas vezes por dia. Dadas as diferenças na monitorização entre a administração intravenosa intermitente e a administração oral contínua, será necessário algum julgamento clínico para extrapolação de diretrizes para outros agentes em desenvolvimento. Para o copanlisibe, as diretrizes recomendam a retenção da administração para qualquer dose prévia de pressão arterial de 150/90 mm Hg ou superior até que a pressão arterial seja reduzida para menos de 150/90 mm Hg em duas medições consecutivas com pelo menos 15 minutos de intervalo. Para a tensão arterial pós-dose de 150/90 mm Hg ou superior que necessite de tratamento anti-hipertensivo, a informação prescrita recomenda a consideração de uma redução da dose, e se houver consequências potencialmente fatais, recomenda a descontinuação do copanlisibe.

Outros inibidores PI3K em desenvolvimento podem ser administrados diariamente por via oral, em vez de por via intravenosa semanal. A adaptação das recomendações para outros agentes alvo, como os inibidores da angiogênese, também pode ser considerada. A pressão arterial deve ser controlada (< 140/90 mm Hg) antes do início do tratamento e deve ser monitorizada durante a primeira semana de terapia. Para o grau 2 (140-159/90-99 mm Hg) do inibidor PI3K, está indicado o início de terapia anti-hipertensiva com um agente apropriado, levando em conta quaisquer outras comorbidades que o paciente possa ter. Para hipertensão de grau 3 (> 160/100 mm Hg, mas sem evidência de danos aos órgãos finais ou conseqüências de risco de vida), deve ocorrer o início do tratamento anti-hipertensivo com acompanhamento precoce (não mais tarde que 1 semana). Hipertensão arterial grave (> 200/110 mm Hg) ou evidência de lesão de órgãos terminais deve levar à descontinuação imediata do tratamento e à forte consideração da admissão em um ambiente de internação até que o controle da pressão arterial possa ser alcançado. As metas de pressão arterial também devem levar em consideração quaisquer comorbidades existentes (por exemplo, doença arterial coronariana, diabetes) e trombocitopenia grave que predispõem a hemorragia hipertensiva.

Outras estratégias de manejo, incluindo a monitoração de proteinúria ou outros sinais de lesão de órgãos terminais, monitoração da pressão arterial domiciliar e descartar outras causas de hipertensão (como uma reação de infusão), também devem ser consideradas.

Hiperglicemia

Hiperglicemia tem sido observada com o uso de alguns agentes, particularmente o α/Î’ inibidor copanlisibe (administrado IV) e o buparlisibe pan-inibidor (administrado por via oral). Uma vez que os agentes sejam aprovados pela FDA, provavelmente serão fornecidas diretrizes específicas baseadas na experiência do estudo. As recomendações da FDA que prescrevem informações fornecem orientações sobre hiperglicemia no ajuste do uso do copanlisibe. O copanlisibe deve ser mantido para níveis de glicemia em jejum pré-dose de ≥ 200 mg/dL. Se forem encontrados níveis de glicose pré ou pós-dose ≥ 500 mg/dL, o copanlisibe deve ser reduzido de 60 mg para 45 mg na primeira ocorrência, reduzido de 45 mg para 30 mg na segunda ocorrência, e descontinuado se persistirem níveis elevados na dose de 30 mg.

Outras recomendações gerais antes do início dos inibidores PI3K com uma associação conhecida de hiperglicemia incluem o rastreio dos doentes para um historial de diabetes ou resistência à insulina. Em nossa experiência, se um paciente tem um diagnóstico de diabetes, o controle de seu açúcar no sangue deve ser instituído com o prestador de cuidados primários ou endocrinologista do paciente. Pacientes com diabetes descontrolado normalmente não são candidatos a terapia com inibidores PI3K que são conhecidos por causar hiperglicemia. A redução da dose dos inibidores da PI3K será específica para o medicamento. A mudança para um inibidor PI3K alternativo (ou uma classe de medicamento alternativo) pode ser considerada se um agente apropriado aprovado pelo FDA estiver disponível.

Efeitos neuropsiquiátricos

Ansiedade, depressão e confusão têm sido observadas com os inibidores PI3K, particularmente com o buparlisibe. Em nossa experiência, a maioria dos eventos tem sido reversível e geralmente alterações de humor leves a moderadas, e muitos dos pacientes afetados tinham um histórico de depressão e/ou ansiedade. Deve-se ter o cuidado de fazer uma triagem do histórico psiquiátrico, com atenção especial para qualquer histórico de distúrbio bipolar ou depressão. Os pacientes também devem ser examinados rotineiramente para alterações de humor ou para pensamentos de suicídio ou homicídio.

Se os pacientes apresentam grau 2 ou superior de humor ou sintomas neuropsiquiátricos, o inibidor PI3K deve ser mantido e deve ser avaliado por um psiquiatra, com consideração ao início de uma medicação psiquiátrica apropriada, como um inibidor seletivo de recaptação de serotonina ou serotonina e inibidor de recaptação de norepinefrina. Ferramentas como o Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9; para depressão) ou a Escala 7-Item (GAD-7; para ansiedade) podem ser usadas para quantificar o grau de alteração neuropsiquiátrica. Pensamentos de ideação suicida ou de ideação homicida devem estimular a avaliação psiquiátrica imediata.

Conclusões

Inibição do PI3K tornou-se uma estratégia importante no manejo de malignidades hematológicas, mas tem sido associada a algumas toxidades incomuns que surgem como resultado da inibição do caminho do PI3K em células não-malignas. O conhecimento da via, isoformas e distribuição das várias isoformas nos tecidos pode ajudar os clínicos a antecipar as toxidades. Enquanto os inibidores do PI3KÎ’ idelalisib e copanlisib são atualmente os únicos inibidores do PI3K aprovados pelo FDA até o momento, vários outros inibidores de várias isoformas estão passando por testes de fase III. O conhecimento dos perfis de toxicidade dos diferentes inibidores pode ajudar os clínicos a determinar quais os agentes que provavelmente seriam mais bem tolerados, dadas as comorbidades de um paciente ou a intolerância a inibidores anteriores da PI3K. Isso é demonstrado por um estudo interessante (atualmente em andamento) que está analisando o uso do inibidor umbralisibe PI3KÎ’ em indivíduos anteriormente intolerantes à Bruton tirosina quinase ou à terapia inibitória PI3KÎ’ anterior. À medida que inibidores adicionais da PI3K se tornarem disponíveis, será importante antecipar e rastrear toxicidade esperada e inesperada associada a esses agentes. No entanto, desde que esses medicamentos sejam utilizados dentro das diretrizes de prescrição, geralmente se descobriu que eles oferecem uma combinação de tolerabilidade e eficácia não vista com muitas terapias citotóxicas anteriores.

Divulgação financeira: O Dr. Cohen recebeu financiamento de pesquisa da Novartis para a investigação do buparlisibe, e recebeu apoio financeiro da Fundação de Pesquisa do Linfoma e da Sociedade Americana de Hematologia. Os doutores Greenwell e Ip não têm nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com o fabricante de qualquer produto ou fornecedor de qualquer serviço mencionado neste artigo.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. A evolução do fosfatidilinositol 3-kinases como regulador do crescimento e do metabolismo. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. PI3K alterações do percurso do cancro: variações sobre um tema. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. A fosfatidilinositol-3 quinase (PI-3K) ativada constitutivamente está envolvida no defeito de apoptose em B-CLL: associação com proteína quinase CÎ’. Sangue. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. PI3K caminho de sinalização em células B normais e malignidades indolentes das células B. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. O caminho do fosfatidilinositol 3-quinase AKT no câncer humano. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Inibidores do fosfinoinositol 3-quinase no linfoma. Curr Opinião Oncol. 2014;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. O caminho de sinalização do fosfinoinosite triquinase em células B normais e malignas: mecanismos de ativação, regulação e impacto nas funções celulares. Imunol frontal. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Alvo PI3 kinase no câncer. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. Um mapa farmacológico da família PI3-K define um papel para p110α na sinalização da insulina. Célula. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma em hipertensão: um novo alvo terapêutico que controla o tónus miogénico vascular e a lesão de órgãos-alvo. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3KÎ’ inibição por idelalisibe em pacientes com linfoma indolente recidivelmente recidivado. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib e rituximab em leucemia linfocítica crônica recidivante. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. US Food and Drug Administration. FDA aprova novo tratamento para adultos com linfoma folicular recidivante. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Acesso em 16 de outubro de 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Toxicidade inesperada e grave observada com idelalisibe combinado, lenalidomida e rituximab em linfomas celulares B recidivados/refratários: Aliança A051201 e A051202. Sangue. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Estudo de fase 2 do idelalisib e entospletinib: pneumonite limita a terapia combinada em CLL e NHL refratários recidivados. Sangue. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib dado na linha de frente para o tratamento da leucemia linfocítica crônica causa hepatotoxicidade imunomediada com freqüência. Sangue. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib mais bendamustine e rituximab (BR) é superior ao BR sozinho em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária: resultados de um estudo randomizado duplo-cego, fase 3, controlado por placebo. Sangue. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Um estudo fase 2 de idelalisib mais rituximab em pacientes mais velhos ingénuos com leucemia linfocítica crónica. Sangue. 2015;126:2686-94.

23. Terapêutica de Gilead. Aviso importante: diminuição da sobrevida global e aumento do risco de infecções graves em pacientes que recebem ZYDELIG (idelalisib). 21 de março, 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib no tratamento do linfoma. Sangue. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Uso clínico de inibidores PI3K em linfomas de células B: hoje e amanhã. Especialista Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. O PI3K p110delta controla o desenvolvimento, diferenciação e regulação das células T. O Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. A sinalização hipotalâmica mTORC1 controla a atividade nervosa simpática e a pressão arterial e medeia os efeitos da leptina. Metab celular. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Mecanismos intracelulares envolvidos na regulação da saída simpática da leptina. Hipertensão arterial. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. The multifaceted roles of PI3K-gamma in hypertension, vascular biology, and inflammation. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Contribuição da insulina e sinalização de Akt1 à óxido nítrico sintase endotelial na regulação da função endotelial e da pressão arterial. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. Um estudo fase I do inibidor intravenoso PI3K copanlisib em pacientes japoneses com tumores sólidos avançados ou refratários. Farmacologia do câncer. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 é um inibidor intravenoso altamente seletivo do PI3K com potentes atividades p110α e p110Î’ em linhas de células tumorais e modelos de xenograft. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Estudo fase 2A do copanlisibe, um novo inibidor PI3K, em pacientes com linfoma indolente. Sangue. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. A perda da sinalização da classe IA PI3K no músculo leva a um comprometimento do crescimento muscular, da resposta insulínica e da hiperlipidemia. Metab celular. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Regulação divergente da glicose hepática e do metabolismo lipídico pelo fosfoinosite 3-quinase via Akt e PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. Um estudo aberto de fase II do buparlisibe (BKM120) em pacientes com linfoma de células B grandes difusas recidivantes e refratárias, linfoma de células do manto ou linfoma folicular. Sangue. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. Estudo fase II da combinação de BKM120 (buparlisibe) e bevacizumab em pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) recidivado/refractário. J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Gestão de eventos adversos associados ao tratamento de idelalisibe – opinião do painel de especialistas. Linfoma de leucócitos. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: um estudo de fase 2 demonstrando a atividade clínica do edredelisibe em pacientes com linfoma indolente não-Hodgkin duplo-refratário. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Compreensão, reconhecimento e gestão de toxicidade de terapias anticancerígenas direcionadas. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Rastreadores do Questionário de Saúde do Paciente. http://www.phqscreeners.com. Acesso 2 de outubro de 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. Estudo de intolerância a KI: um estudo fase 2 para avaliar a segurança e eficácia do TGR-1202 em pts com leucemia linfocítica crônica (CLL) que são intolerantes à terapia prévia com inibidores BTK ou PI3K-delta. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.