Ludovico Sforza, Duque de Veneza, é um governante forte e formidável, cuja “vida inteira foi / Mas uma peregrinação contínua através de perigos, / Direitos e horrores….”. Ele tem uma paixão controladora – sua esmagadora e uxoriosa obsessão por sua esposa Marcelia. Ele a trata com pouco menos do que idolatria; e ela é afetada por seus extravagantes elogios. Como observa um cortesão milanês,

…quando a beleza é estampada em grandes mulheres, grandes no nascimento, e na fortuna, E soprada por bajuladores maiores do que ele, ‘Raramente é desacompanhada de orgulho; Nem ela é assim livre.

A mãe do duque Isabel e sua irmã Mariana estão especialmente ressentidas com o domínio de Marcelia na corte; mas elas têm um pequeno recurso para remediar sua infelicidade.

Sforza recebe notícias indesejáveis: as tropas francesas de Francisco I foram derrotadas na Batalha de Pavia pelos exércitos espanhóis de Carlos V. Como Sforza é um aliado dos franceses, sua posição é agora crítica. Seu amigo Marquês de Pescara vem aconselhá-lo; Pescara recomenda que Sforza vá diretamente ao Imperador e faça sua submissão, em vez de esperar que as tropas espanholas apareçam em sua fronteira. Sforza segue o conselho de seu amigo. Pouco antes de se apressar, porém, ele dá uma instrução especial ao seu cunhado e favorito Francisco; se ele, Sforza, não voltar vivo do acampamento do Imperador, Francisco deve matar Marcelia. Sforza não suporta que ela se case com outro homem.

Sforza vai enfrentar o Imperador; ele se comporta com dignidade e sinceridade, explicando que ele manteve sua lealdade ao rei francês por lealdade ao apoio passado de Francisco. Em honra, ele não podia fazer mais nada. Carlos admira a maneira franca de Sforza e confirma Sforza como Duque de Milão; até os mercenários de Carlos ficam impressionados com o Duque…e com o pagamento que ele lhes faz. Sforza rapidamente retorna a Milão e Marcelia.

Na sua ausência, porém, Francisco fez avanços sexuais a Marcelia; quando ela o repreende, ele mostra a ordem escrita do Sforza para a sua morte. Marcelia fica profundamente ofendida com isso. Francisco aplaude Marcelia com um abjeto pedido de desculpas; quando Sforza volta, Marcelia não informa sobre a conduta do favorito – mas ela é notavelmente fria para Sforza, muito para o choque e angústia dele. A maliciosa Mariana e Isabella usam essa situação para causar dissensão, espalhando a notícia de que Marcelia é infiel com Francisco. Sforza rejeita a idéia; mas Francisco, agindo por motivos próprios de vingança, diz ao Duque que Marcelia o propôs. Furioso, Sforza apunhala Marcelia. Com o seu hálito moribundo, Marcelia diz a verdade ao marido. Francisco foge do tribunal, confirmando a sua culpa. Sforza está em um “frenesi” de dor pelo que fez. Para evitar que o Duque se prejudique a si mesmo ou aos outros, os médicos da corte têm que convencer Sforza de que sua esposa ainda não morreu.

Francisco é mostrado com sua irmã Eugenia; sua conversa revela que Sforza havia seduzido Eugenia três anos antes, mas depois a abandonou quando conheceu Marcelia. Francisco tem planejado uma vingança por esta afronta desde então. Seu último ato neste plano é disfarçar-se de médico viajante – “Um judeu de nascimento, e um médico” – que pode curar a distração mental do Duque. Neste disfarce, Francisco concorda em manter a ficção de que Marcelia ainda está viva; pinta o cadáver dela com cosméticos, tão ardilosamente que ela parece voltar a viver. Ao ver o corpo inventado, Sforza beija sua falecida esposa – e é envenenado pelos cosméticos tóxicos. Francisco despreza as torturas que o esperam, e exulta como Sforza morre.