Fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (NRF2) é um regulador chave da resposta celular antioxidante. Os antioxidantes fenólicos são conhecidos há muito tempo por protegerem contra carcinógenos químicos, tipicamente ativando a via NRF2. Numerosos ensaios clínicos de activadores de NRF2 estão em curso para o tratamento de doenças que vão desde o cancro à esquizofrenia. Um ativador NRF2, o fumarato de dimetila, está aprovado para o tratamento da esclerose múltipla. A ativação prolongada do NRF2, entretanto, causa danos aos tecidos: Em ensaios clínicos para diabetes tipo 2, os activadores do NRF2 mostraram inicialmente uma promessa de protecção renal, mas os estudos de maior duração foram interrompidos precocemente devido ao aumento da mortalidade, hipertensão e albuminúria. Para entender melhor o papel do NRF2 no desenvolvimento da hipertensão e da nefropatia no diabetes, Zhao et al. investigaram a relação entre a expressão do gene NRF2 e do sistema renina-angiotensina (RAS) no rim de camundongos. A hiperglicemia aumentou a expressão de NRF2 nas células do túbulo proximal renal murino, ativando o RAS com aumento da expressão da enzima angiotensinogênio e angiotensina conversora e diminuição da expressão da enzima conversora angiotensina-2 e do receptor de angiotensina 1-7. Como esperado, a ativação de RAS resultou em hipertensão em camundongos diabéticos. A deleção de Nrf2 reverteu o padrão de expressão do gene RAS, diminuiu a pressão arterial e atenuou o desenvolvimento de fibrose tubulointersticial em camundongos diabéticos.

Transfecção de células do túbulo proximal de ratos com Nrf2 pequeno RNA interferente (siRNA) reduziu a expressão de NRF2 nuclear apenas no ajuste de hiperglicemia. O Nrf2 siRNA também impediu a ativação do RAS ao nível do mRNA. O pré-tratamento com o inibidor NRF2 trigonelina impediu a expressão do mRNA do RAS estimulado pela hiperglicemia. Este efeito da trigonelina foi abolido pelo ativador NRF2 oltipraz. No modelo de camundongo diabético, o tratamento com trigonelina diminuiu a pressão arterial, atenuou o dano renal e diminuiu a expressão do gene de ativação do RAS. Estes efeitos também foram revertidos pela oltipraz. Em resumo, a ativação do NRF2 pelo estresse oxidativo da hiperglicemia estimula a expressão do gene RAS intrarrenal, contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão e da nefropatia. A modulação desta via pode ser importante para a prevenção de complicações da diabetes.