2 de Fevereiro de 2017, por pessoal da NCI

Resultados de um ensaio clínico sugerem que um fármaco alvo que está ligado a um isótopo radioactivo para ajudar a matar células tumorais pode em breve ser uma nova opção de tratamento para alguns pacientes com tumores neuroendócrinos avançados (NETs).

As pacientes no ensaio de fase III tinham tumores que estavam a progredir apesar do tratamento com terapias padrão de primeira linha. Aqueles que foram tratados com o novo medicamento, 177Lu-Dotatate, viveram substancialmente mais tempo sem que o cancro progredisse do que os pacientes que receberam doses elevadas de LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Os resultados também sugerem que o medicamento pode melhorar o tempo de vida dos pacientes em geral. Mas é necessário um acompanhamento mais longo antes de ficar claro se é esse o caso, disse o investigador principal do estudo, Jonathan Strosberg, M.D., do Moffitt Cancer Center em Tampa, FL.

Os resultados foram publicados no New England Journal of Medicine (NEJM).

Os participantes do estudo tinham redes avançadas que se originavam na porção média do seu tracto gastrointestinal, conhecidas como midgut NETs. Poucos tratamentos provaram ser eficazes em pacientes com midgut NETs que deixaram de responder a terapias padrão, disse o Dr. Strosberg.

Particularmente, dados os efeitos colaterais limitados vistos no estudo, os resultados do estudo são “muito encorajadores”, continuou ele.

Baseado em dados anteriores do estudo e em estudos menores realizados principalmente na Europa, 177Lu-Dotatate está atualmente sendo revisto pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com midgut NETs, bem como aqueles com NETs em várias outras partes do trato gastrointestinal.

Células Net de Apontar e Matar

NETs originam-se em células neuroendócrinas, que se assemelham em grande parte a células nervosas, mas se comportam como células endócrinas, ou células produtoras de hormônio. As células neuroendócrinas desempenham importantes funções fisiológicas nos pulmões e trato gastrointestinal.

Embora tenham sido identificados pelo menos 40 tipos diferentes de redes, incluindo formas benignas, estes tumores são relativamente raros. Também são infames pelo seu comportamento diverso, ou heterogêneo, mesmo entre aqueles que se formam na mesma localização anatômica.

NETs que se formam na porção média do intestino delgado (jejuno) até a porção inicial do cólon (cólon ascendente) – são a rede cancerosa mais comum. Os pacientes que desenvolvem redes metastáticas de intestino médio têm um prognóstico ruim, com apenas cerca de metade sobrevivendo por 5 anos ou mais.

As terapias mais atuais para redes aproveitam o fato de que esses tumores superexpressam os receptores para um hormônio chamado somatostatina. Quando a somatostatina se liga a esses receptores, ela bloqueia as células de liberar quantidades excessivas de algumas outras hormonas, como a serotonina e as hormonas de crescimento.

Antes de outros problemas, as redes podem liberar grandes quantidades de hormonas no sangue, causando inúmeros problemas, como diarreia e rubor – uma condição conhecida como síndrome carcinoide.

A somatostatina em si só permanece na circulação apenas por algumas horas. Assim, formulações diferentes, ou análogas, de somatostatina que podem permanecer viáveis na circulação por mais tempo tornaram-se a base do tratamento NET.

Os análogos de somatostatina atualmente aprovados pelo FDA, entretanto, como o LAR octreotide, principalmente só estabilizam os tumores e retardam seu crescimento, em vez de encolhê-los, explicou o Dr. Strosberg.

177 O somatostato é diferente dos outros análogos de somatostatina usados para tratar as redes de uma forma importante: incorpora um isótopo radioativo.

O componente análogo de somatostatina do medicamento é octreotate, que tem uma afinidade mais forte que outros análogos de somatostatina para um receptor chave nas células NET, disse o Dr. Strosberg. O isótopo radioativo ao qual está ligado é 177lutetium.

Análogos somatostatosin analógicos de componentes duplos não são novos. Eles também estão sendo testados como agentes de imagem para localizar tumores usando tomografias PET, e pelo menos um foi aprovado pelo FDA para esse fim.

No caso do 177Lu-Dotatate, entretanto, o isótopo radioativo tem um papel terapêutico: uma vez entregue ao tecido tumoral, explicou o Dr. Strosberg, a droga tem um efeito muito mais substancial de morte celular, ou citotóxico, do que os análogos somatostatosin tradicionais.

Improved Tumor Response, Survival

O ensaio atribuiu aleatoriamente 229 pacientes com midgut NETs metastatic que estavam progredindo em um somatostatin analógico para receber ou 177Lu-Dotatate ou octreotide LAR de alta dose.

Pacientes que receberam 177Lu-Dotatate também receberam uma dose padrão de octreotide para ajudar a controlar os sintomas. A alta dose de octreotídeo LAR não é considerada como um padrão de cuidado nesta população de pacientes, observou o Dr. Strosberg. Mas como ele é frequentemente usado na clínica dessa forma, os investigadores do estudo e as autoridades regulatórias acharam que era uma “escolha razoável” para uso no grupo controle, ele explicou.

O estudo, chamado NETTER-1, foi financiado pelo fabricante do medicamento, a empresa francesa Advanced Accelerator Applications, e foi realizado principalmente em hospitais nos Estados Unidos e Europa.

Em 20 meses após iniciar o tratamento, aproximadamente 65% dos pacientes do grupo 177Lu-Dotatate e apenas 11% do grupo controle não tinham experimentado progressão da doença. No total, 18% dos pacientes do grupo 177Lu-Dotatate sofreram encolhimento tumoral significativo, comparado com apenas 3% no grupo LAR octreotide.

Histórico, as respostas tumorais nestes pacientes são incomuns. Portanto, as taxas de resposta tumoral de dois dígitos observadas neste estudo “são muito altas”, disse ele.

Existiram quase duas vezes mais mortes entre os pacientes do grupo LAR com altas doses de octreotídeo do que no grupo LAR 177Lu-Dotatate: 26 contra 14. Os dados disponíveis sugerem que o 177Lu-Dotatate “provavelmente tem um efeito na sobrevivência”, disse o Dr. Strosberg. “Esperemos que para os pacientes, isso será confirmado em última análise”

Dada a natureza heterogênea das redes, era importante ter um ensaio de fase III desta terapia estritamente em pacientes com redes de midgut, disse Electron Kebebew, M.D, chefe da Secção de Oncologia Endócrina do Centro de Investigação do Cancro do NCI.

“Os resultados do estudo são significativos e proporcionam um novo tratamento alternativo” para pacientes com doença avançada, disse ele.

Mas o Dr. Kebebew advertiu que são necessários mais dados para compreender melhor quem é mais susceptível de beneficiar do tratamento com 177Lu-Dotatate. Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se sua doença tivesse progredido dentro de 3 anos após o início do tratamento, ele observou.

A inclusão de pacientes com um intervalo relativamente longo para a progressão do câncer poderia ter distorcido os dados de sobrevida geral ou livre de progressão em relação ao que foi visto em estudos testando outras terapias, o Dr. Kebew advertiu que mais dados são necessários para entender melhor quem é mais provável se beneficiar do tratamento com 177Lu-Dotatate. Kebebew disse.

Efeitos colaterais limitados até agora

As análogos de somatostatina ligados a isótopos radioativos podem causar sérios problemas renais mas, pelo menos até agora, não houve evidências deste problema no ensaio NETTER-1.

Embora mais pacientes que receberam 177Lu-Dotatate tenham sofrido efeitos colaterais, os efeitos tóxicos graves foram limitados e controláveis, o Dr. Strosberg explicou.

Será importante monitorar pacientes a longo prazo, disse o Dr. Kebebew, porque “temos visto pacientes com declínio progressivo da função renal” após o tratamento com esses agentes.

O problema mais comum ligado ao tratamento no estudo foi náuseas e vômitos. Mas esses problemas geralmente não foram causados pelo 177Lu-Dotatate, mas sim pela infusão acompanhada de um coquetel de aproximadamente 20 aminoácidos para ajudar a prevenir qualquer dano renal, disse o Dr. Strosberg.

Fora do estudo, pacientes tratados na Europa – onde o 177Lu-Dotatate foi desenvolvido e tem sido amplamente estudado – tipicamente recebem infusões de apenas dois aminoácidos junto com a droga e experimentam muito menos náuseas, ele continuou.

Em junho de 2016, a FDA concedeu revisão prioritária para o Novo Pedido de Medicamento apresentado pelo Advanced Accelerator Applications for 177Lu-Dotatate, o que significa que aceleraria seu processo de revisão.

Mas no final do ano passado, a agência solicitou revisões de como os dados de apoio ao pedido foram apresentados e dados adicionais sobre a segurança do medicamento e seus efeitos em diferentes subgrupos de pacientes, o que atrasou sua decisão sobre a aprovação do medicamento.